TGFβ-Signalweg

Der TGFβ-Signalweg ist ein biochemischer Signalweg, der durch Bindung von TGF-β (transforming growth factor beta) an den TGF-Rezeptor ausgelöst wird und in der Genexpression verschiedener Gene endet. Der TGF-Signalweg steuert Zellwachstum, Zelldifferenzierung, Zellmigration, Apoptose und ist beim Immun- und Gefäßsystem, bei der Embryonalentwicklung und bei Krebs beteiligt.

Eigenschaften

Der TGFβ-Signalweg besteht aus zwei Teilen, dem kanonischen Weg über SMAD-Proteine und dem nichtkanonischen Weg ohne diese Proteine.[1]

Liganden des TGFβ-Rezeptors sind neben den drei Isoformen von TGFβ die BMPs, die growth and differentiation factors (GDFs), Anti-Müller-Hormon (AMH), drei Activine (A, B und AB) und Nodal.[2] Jeder Ligand bindet an einen eigenen Rezeptor aus der Gruppe der TGFBR2.[3] In Säugetieren sind 7 TGFBR1 und 5 TGFBR2 beschrieben.[4] Der TGFβ-Signalweg ist unter den Tierarten konserviert.[5]

Kanonischer TGFβ-Signalweg

Beim kanonischen Weg wird der TGFβ-Rezeptor durch Bindung eines Dimers von TGF-β aktiviert. Nach einer Bindung von TGF-β an einen TGF-Rezeptor wird der SMAD-Signalweg aktiviert. Der TGFβ-Rezeptor besteht aus zwei TGFBR1-Untereinheiten und zwei TGFBR2-Untereinheiten.[6] Nach der Bindung des Dimers phosphoryliert die konstitutiv aktive Kinase TGFBR2 einen Serinrest auf TGFBR1, wodurch dieses aktiviert wird. Die nun aktivierte Kinase TGFBR1 phosphoryliert SMAD2 an Threonin, das vom Rezeptor dissoziiert und SMAD4 bindet. Der Komplex aus SMAD2 und SMAD4 wird nun in den Zellkern importiert und aktiviert dort die Genexpression verschiedener Gene. Beide TGF-Rezeptoren (2 und 1) besitzen eine Cystein-reiche extrazelluläre Proteindomäne, gefolgt von einer Transmembrandomäne und einer zytoplasmatischen Serin-/Threonin-reichen Domäne. Im TGFBR2 existiert eine Sequenz von etwa 30 Glycin-Serin-Wiederholungen (GS-Motiv, GSGSGLP) zwischen der Transmembrandomäne und der zytoplasmatischen Kinasedomäne.[7] SMAD-Proteine, die über ein Adapterprotein mit FYVE-Domäne (SARA SMAD anchor for receptor activation oder HGS Hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate) an den Rezeptor binden, werden als R-SMADs bezeichnet. Davon existieren fünf: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 und SMAD9 (synonym SMAD8). Das an phosphorylierte R-SMADs bindende SMAD4 wird als coSMAD bezeichnet. SMAD6 und SMAD7 sind inhibierende SMADS (I-SMADs), welche die Signaltransduktion hemmen.

Durch verschiedene Korezeptoren wird die Rezeptoraktivierung verstärkt oder gehemmt. Weiterhin erfolgt eine Modulation der Aktivierung durch Abspaltung extrazellulärer Rezeptordomänen (Ectodomain-Shedding), die kompetitiv hemmend wirken. Korezeptoren im TGFβ-Signalweg sind TβRIII (Betaglycan), Endoglin, BAMBI, CD109, SCUBE-Proteine, Neuropiline, Cripto-1, MuSK und Repulsive guidance molecules.[8] Die E3-Ubiquitin-Ligase SMURF1 bindet an SMAD1 und SMAD5 und führt sie durch Ubiquitinierung einem Abbau im Proteasom zu, während SMURF2 an SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD6 und SMAD7 bindet und sie dem Abbau zuführt.

Einzelnachweise

  1. ↑ J. Nickel, P. Ten Dijke, T. D. Mueller: TGF-β family co-receptor function and signaling. In: Acta biochimica et biophysica Sinica. Band 50, Nummer 1, Januar 2018, S. 12–36, doi:10.1093/abbs/gmx126, PMID 29293886.
  2. ↑ Prosite Documentation PDOC00223. Archiviert vom Original am 25. Mai 2011; abgerufen am 1. Juli 2006.
  3. ↑ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P: Molecular Biology of the Cell. Garland Science, New York, NY 2002, ISBN 978-0-8153-3218-3.
  4. ↑ Munir S, Xu G, Wu Y, Yang B, Lala PK, Peng C: Nodal and ALK7 inhibit proliferation and induce apoptosis in human trophoblast cells. In: The Journal of Biological Chemistry. 279. Jahrgang, Nr. 30, Juli 2004, S. 31277–86, doi:10.1074/jbc.M400641200, PMID 15150278.
  5. ↑ L. Huminiecki, L. Goldovsky, S. Freilich, A. Moustakas, C. Ouzounis, C. H. Heldin: Emergence, development and diversification of the TGF-beta signalling pathway within the animal kingdom. In: BMC Evolutionary Biology. Band 9, Februar 2009, S. 28, doi:10.1186/1471-2148-9-28, PMID 19192293, PMC 2657120 (freier Volltext).
  6. ↑ J. L. Wrana, L. Attisano, J. Cárcamo, A. Zentella, J. Doody, M. Laiho, X. F. Wang, J. Massagué: TGF beta signals through a heteromeric protein kinase receptor complex. In: Cell. Band 71, Nummer 6, Dezember 1992, S. 1003–1014, doi:10.1016/0092-8674(92)90395-s, PMID 1333888.
  7. ↑ InterPro: Transforming growth factor beta type I GS-motif (PF08515) - Pfam entry - InterPro, accessdate: 3. Januar 2026.
  8. ↑ J. B. Pawlak, G. C. Blobe: TGF-β superfamily co-receptors in cancer. In: Developmental Dynamics. Band 251, Nummer 1, Januar 2022, S. 137–163, doi:10.1002/dvdy.338, PMID 33797167, PMC 8484463 (freier Volltext).
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