Korezeptor

Ein Korezeptor ist ein Zelloberflächenprotein, das eine Bindung zwischen einem Liganden (z. B. ein Signalmolekül) und seinem Rezeptor stabilisiert und die Signaltransduktion verstärkt oder hemmt. Korezeptoren kommen in verschiedenen biochemischen Signalwegen vor, insbesondere bei der adaptiven Immunantwort und bei den Eintrittspforten für manche Viren.

Eigenschaften

Ein Korezeptor verstärkt die Bindung des Liganden an seinen Rezeptor durch Bindung an eines der beteiligten Proteine.[1] Dadurch wird die Protein-Protein-Interaktion des Proteinkomplexes stabilisiert. Bei der Signaltransduktion werden externe Reize zur Regulierung interner Zellfunktion umgesetzt.[2] Korezeptoren werden auch als akzessorische Rezeptoren bezeichnet, insbesondere in den Bereichen der biomedizinischen Forschung und Immunologie.[2]

Die großen extrazellulären Domänen der Korezeptoren machen teilweise 76–100 % des Rezeptors aus, und viele Rezeptoren besitzen keine Domäne auf der zytoplasmatischen Seite.[3] Die Ligandenbindung und die Bildung eines Proteinkomplexes erfolgt an Sequenzmotiven in den großen extrazellulären Domänen.[4] Zu diesen Motiven können Glykosaminoglykane, EGF-Wiederholungen („EGF repeats“, Protein-Sequenz, die in vielen Proteinen vorkommt, die an der Signalübertragung beteiligt sind), Cysteinreste oder ZP-1-Domänen gehören.[3] Die Vielfalt der Motive führt dazu, dass Korezeptoren mit zwei bis neun verschiedenen Liganden interagieren können, die ihrerseits auch mit einer Reihe verschiedener Korezeptoren interagieren können.[3] Den meisten Korezeptoren fehlt eine zytoplasmatische Domäne, und sie sind in der Regel GPI-verankert, obwohl einige wenige Korezeptoren identifiziert wurden, die kurze zytoplasmatische Domänen ohne intrinsische Kinaseaktivität enthalten.[3]

Der Prozess, durch den intermolekulare Reaktionen extrazelluläre Signale über die Zelloberfläche weiterleiten und verstärken, kann wie bei allen Rezeptoren prinzipiell direkt oder indirekt ablaufen. Manche Rezeptoren besitzen ihre eigenen Kinasen auf der zytoplasmatischen Seite, andere binden nach Aktivierung Adapterproteine, wieder andere Rezeptoren binden an andere Rezeptoren und verstärken diese.[3]

Korezeptoren, die in embryonalem Gewebe prominent vertreten sind, spielen eine wesentliche Rolle bei der Bildung von Morphogengradienten oder der Gewebedifferenzierung.[3] Aufgrund dieser Vielfalt hinsichtlich ihrer Lage können Korezeptoren an vielen verschiedenen zellulären Aktivitäten beteiligt sein. Für Korezeptoren wurde eine Bedeutung bei zellulären Signalkaskaden, der Embryonalentwicklung, der Regulation der Zelladhäsion, der Gradientenbildung, der Gewebeproliferation und der Migration nachgewiesen.[3]

Beispiele

CD-Familie

Die CD-Familie der Korezeptoren ist eine gut untersuchte Gruppe extrazellulärer Rezeptoren, die in Immunzellen vorkommen.[5] Korezeptoren spielen sowohl bei der Reifung von B-Zellen[6][7] als auch bei T-Zellen eine Rolle.[8] Die CD-Rezeptorfamilie fungiert typischerweise als Korezeptoren, wie das klassische Beispiel von CD4 zeigt, das als Korezeptor für den T-Zell-Rezeptor (TCR) fungiert, um den Haupthistokompatibilitätskomplex II (MHC-II) zu binden.[9] Diese Bindung ist besonders gut in T-Zellen untersucht, wo sie T-Zellen, die sich in ihrer Ruhephase (oder Dormanzphase) befinden, aktivieren oder aktive zyklische T-Zellen zum programmierten Zelltod bringen kann. Boehme et al. haben diesen interessanten dualen Ergebnis nachgewiesen, indem sie die Bindung von CD4 an MHC-II blockierten, wodurch die programmierte Zelltodreaktion verhindert wurde, die aktive T-Zellen typischerweise zeigen.[10] Der CD4-Rezeptor besteht aus vier konkatenierten Immunglobulin-ähnlichen Domänen und ist durch eine einzige Transmembrandomäne an der Zellmembran verankert. Rezeptoren der CD-Familie sind typischerweise Monomere oder Dimere, obwohl sie alle in erster Linie extrazelluläre Proteine sind. Insbesondere der CD4-Rezeptor interagiert mit murinem MHC-II nach dem „Ball-on-Stick“-Modell, bei dem der Phe-43-Ball in die konservierten hydrophoben α2- und β2-Domänenreste passt.[9] Während der Bindung an MHC-II behält CD4 seine unabhängige Struktur bei und bildet keine Bindungen mit dem TCR-Rezeptor.

Die Mitglieder der CD-Familie der Korezeptoren haben ein breites Funktionsspektrum. Der CD4-Rezeptor ist nicht nur an der Bildung eines Komplexes mit MHC-II und TCR beteiligt, um das Schicksal der T-Zellen zu steuern, sondern er ist auch der primäre Rezeptor, an den das HIV-Hüllglykoprotein GP120 bindet.[10] Im Vergleich dazu fungiert CD28 als Korezeptor und Kostimulator für die MHC-II-Bindung mit TCR und CD4. CD28 erhöht die IL-2-Sekretion aus den T-Zellen, wenn es an der initialen Aktivierung beteiligt ist; eine Blockade von CD28 hat jedoch keinen Einfluss auf den programmierten Zelltod, nachdem die T-Zelle aktiviert wurde.[10]

CCR-Rezeptorfamilie

Die CC-Rezeptorfamilie ist eine Gruppe von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die normalerweise als Chemokinrezeptoren fungieren. Sie kommen vor allem auf Immunzellen vor, insbesondere auf T-Zellen.[11] CC-Rezeptoren (kurz: CCR) werden auch auf neuronalen Zellen wie Dendriten und Mikroglia exprimiert.[11] Der vielleicht bekannteste und am besten untersuchte Vertreter der CCR-Familie ist CCR5 (und das nahezu homologe CXCR4), der als primärer Korezeptor für die HIV-Virusinfektion fungiert.[11][12] Das HIV-Hüllglykoprotein GP120 bindet an CD4 als seinen primären Rezeptor, CCR5 bildet dann einen Komplex mit CD4 und HIV, wodurch das Virus in die Zelle eindringen kann. CCR5 ist nicht das einzige Mitglied der CCR-Familie, das eine HIV-Infektion ermöglicht. Aufgrund der gemeinsamen Strukturen innerhalb der Familie können CCR2b, CCR3 und CCR8 (Link zu englischem Artikel?) von einigen HIV-Stämmen als Korezeptoren genutzt werden, um die Infektion zu erleichtern. CXCR4 ist in seiner Struktur CCR5 sehr ähnlich. Während nur einige HIV-Stämme CCR2b, CCR3 und CCR8 nutzen können, können alle HIV-Stämme über CCR5 und CXCR4 infizieren.[11]

CCR5 hat bekanntermaßen eine Affinität zu Makrophagen-Entzündungsproteinen (MIP) und spielt vermutlich eine Rolle bei entzündlichen Immunreaktionen. Die primäre Rolle dieses Rezeptors ist weniger gut verstanden als seine Rolle bei der HIV-Infektion, da Entzündungsreaktionen nach wie vor ein wenig erforschter Aspekt des Immunsystems sind.[11][12] Die Affinität von CCR5 zu MIP macht es für praktische Anwendungen wie das Tissue Engineering sehr interessant, wo versucht wird, die Entzündungs- und Immunreaktionen des Wirts auf zellulärer Signalebene zu kontrollieren. Die Affinität zu MIP wurde in vitro genutzt, um HIV-Infektionen durch Ligandenkonkurrenz zu verhindern; jedoch haben diese Eintrittshemmer in vivo aufgrund der hohen Anpassungsfähigkeit von HIV und Bedenken hinsichtlich der Toxizität versagt.[11]

TGFβ-Rezeptorfamilie

Nach einer Bindung von TGF-β an einen Rezeptor wird der SMAD-Signalweg aktiviert.[13] Durch verschiedene Korezeptoren wird die Rezeptoraktivierung verstärkt oder gehemmt. Weiterhin erfolgt eine Modulation der Aktivierung durch Abspaltung extrazellulärer Rezeptordomänen (Ectodomain-Shedding), die kompetitiv hemmend wirken. Korezeptoren im TGFβ-Signalweg sind TβRIII (Betaglycan), Endoglin, BAMBI, CD109, SCUBE-Proteine, Neuropiline, Cripto-1, MuSK und Repulsive guidance molecules.[14]

Toll-like Rezeptoren

Verschiedene Toll-like Rezeptoren binden CD14 und CD36 als Korezeptoren zur Modulation der Signaltransduktion.[15]

Klinische Bedeutung

Aufgrund ihrer Bedeutung für die Zellsignalisierung und -regulation werden Korezeptoren mit einer Reihe von Krankheiten und Störungen in Verbindung gebracht. Korezeptor-Knockout-Mäuse sind oft nicht entwicklungsfähig, und solche Knockouts führen in der Regel zur embryonalen oder perinatalen Letalität.[3] Insbesondere in der Immunologie beschreibt der Begriff „Korezeptor“ oft einen sekundären Rezeptor, den ein Pathogen nutzt, um Zugang zur Zelle zu erhalten, oder einen Rezeptor, der mit T-Zell-Rezeptoren wie CD4, CD8 oder CD28 kooperiert, um Antigene zu binden oder die T-Zell-Aktivität auf irgendeine Weise zu regulieren.[3]

Vererbte autosomale Störungen von Korezeptoren

Viele Störungen im Zusammenhang mit dem Korezeptor treten aufgrund von Mutationen im kodierenden Gen des Rezeptors auf. LRP5 (Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 5) fungiert als Korezeptor für die Glykoproteine der Wnt-Familie, die die Knochenmasse regulieren. Fehlfunktionen dieses Korezeptors führen zu einer geringeren Knochendichte und -festigkeit, was zu Osteoporose beiträgt.[16]

Funktionsverlustmutationen von LRP5 wurden mit dem Osteoporose-Pseudogliom-Syndrom und der familiären exsudativen Vitreoretinopathie in Verbindung gebracht, und eine spezifische Missense-Mutation in der ersten β-Propeller-Region von LRP5 kann zu einer abnorm hohen Knochendichte oder Osteopetrose führen.[3] Mutationen in LRP1 wurden auch in Fällen von familiärer Alzheimer-Krankheit gefunden.[3]

Funktionsverlustmutationen im Cryptic-Korezeptor können aufgrund von Entwicklungsstörungen in der Links-Rechts-Orientierung zu einer zufälligen Organpositionierung führen.[3]

Es wird angenommen, dass Gigantismus in einigen Fällen durch einen Funktionsverlust des Glypican-3-Korezeptors verursacht wird.[3]

Krebs

Verschiedene Korezeptoren werden zur Behandlung von Krebs untersucht.[17][18] Das karzinoembryonale Antigen-Zelladhäsionsmolekül-1 (Caecam1) ist ein immunoglobulinähnlicher Korezeptor, der die Zelladhäsion in Epithel-, Endothel- und hämatopoetischen Zellen unterstützt und durch die Bindung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) eine wichtige Rolle bei der Vaskularisierung und Angiogenese spielt.[19]

Angiogenese ist wichtig für die Embryonalentwicklung, aber auch ein grundlegender Prozess des Tumorwachstums. Die Deletion des Gens in Caecam1-/- Mäusen führt zu einer Verringerung der bei Krebs beobachteten abnormalen Vaskularisierung und einer verminderten Stickstoffmonoxidproduktion, was auf eine therapeutische Möglichkeit durch die gezielte Beeinflussung dieses Gens hindeutet.[19] Die Neuropilin-Korezeptor-Familie vermittelt die Bindung von VEGF in Verbindung mit den VEGFR1/VEGFR2- und Plexin-Signalrezeptoren (Link englisch) und spielt daher auch eine Rolle bei der Gefäßbildung in Tumoren.[3]

CD109 wirkt als negativer Regulator des Tumorwachstumsfaktors β (TGF-β)-Rezeptors. Nach der Bindung von TGF-β wird der Rezeptor durch die Wirkung von CD109 über Endozytose internalisiert, wodurch die Signalübertragung in die Zelle verringert wird.[20] In diesem Fall fungiert der Korezeptor als wichtiger Regulator, um Signale zu reduzieren, die die Zelle zum Wachstum und zur Migration anregen – also Merkmale von Krebs. In Verbindung damit vermittelt die LRP-Korezeptor-Familie auch die Bindung von TGF-β an eine Vielzahl von Membranrezeptoren.[20]

Die Interleukine 1, 2 und 5 sind alle auf Interleukin-Korezeptoren angewiesen, um an die primären Interleukin-Rezeptoren zu binden.[3]

Syndecane (link englisch) 1 und 4 wurden mit einer Vielzahl von Krebsarten in Verbindung gebracht, darunter Gebärmutterhals-, Brust-, Lungen- und Darmkrebs, und abnormale Expressionsniveaus wurden mit einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht.[3]

HIV

Um eine Zelle zu infizieren, interagiert das Hüllglykoprotein GP120 des HIV-Virus mit CD4 (das als primärer Rezeptor fungiert) und einem Korezeptor: entweder CCR5 oder CXCR4. Diese Bindung führt zu einer Membranfusion und der anschließenden intrazellulären Signalübertragung, die die virale Invasion erleichtert.[21] In etwa der Hälfte aller HIV-Fälle scheinen die Viren, die den CCR5-Korezeptor nutzen, eine sofortige Infektion und Übertragung zu bevorzugen, während diejenigen, die den CXCR4-Rezeptor nutzen, erst später im immunologisch unterdrückten Stadium der Krankheit auftreten.[21] Das Virus wechselt im Verlauf der Infektion häufig von CCR5 zu CXCR4, was als Indikator für das Fortschreiten der Krankheit dient.[22] Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass einige Formen von HIV auch den großen Integrin-a4b7-Rezeptor nutzen, um eine erhöhte Bindungseffizienz in Schleimhautgeweben zu erreichen.[22]

Hepatitis C

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) benötigt den CD81-Korezeptor für die Infektion. Studien deuten darauf hin, dass das Tight-Junction-Protein Claudin-1 (CLDN1) ebenfalls eine Rolle beim Eindringen des HCV spielen könnte.[23] Anomalien der Claudin-Familie treten auch häufig bei Leberzellkarzinomen auf.[23]

Autoimmunerkrankungen

Die Beteiligung von Korezeptoren bei der Entwicklung von Lupus erythematodes[24] und anderen Autoimmunerkrankungen[25][26] wird untersucht. Es ist möglich, eine CD4-Korezeptor-Blockade mit Antikörpern durchzuführen, um die T-Zell-Aktivierung zu reduzieren und Autoimmunerkrankungen entgegenzuwirken.[27] Diese Blockade scheint eine „dominante“ Wirkung zu haben, d. h., einmal blockiert, gewinnen die T-Zellen ihre Aktivitätsfähigkeit nicht wieder zurück. Diese Wirkung breitet sich dann auf native T-Zellen aus, die dann zu einem CD4+CD25+GITR+FoxP3+ (für GITR englischer Link) T-regulatorischen Phänotyp wechseln.[27]

Forschungsbereiche

Derzeit sind die beiden wichtigsten Bereiche der Korezeptor-Forschung Untersuchungen zu HIV und Krebs. Die HIV-Forschung konzentriert sich stark auf die Anpassung von HIV-Stämmen an eine Vielzahl von Wirts-Korezeptoren. Die Krebsforschung konzentriert sich hauptsächlich auf die Stärkung der Immunantwort gegen Tumorzellen, während einige Forschungsarbeiten auch die Untersuchung der von den Krebszellen selbst exprimierten Rezeptoren umfassen.

HIV

Die meisten HIV-basierten Korezeptor-Forschungen konzentrieren sich auf den CCR5-Korezeptor. Die meisten HIV-Stämme nutzen den CCR5-Rezeptor.[28] HIV-2-Stämme können auch den CXCR4-Rezeptor nutzen,[29] obwohl der CCR5-Rezeptor bei beiden der vorherrschende Zielrezeptor ist. Sowohl der CCR5- als auch der CXCR4-Korezeptor sind Sieben-Transmembran- (7TM) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.[30] Verschiedene HIV-Stämme binden an unterschiedliche Korezeptoren, wobei das Virus auch auf andere Korezeptoren umschalten kann.[28] Beispielsweise können R5X4-Rezeptoren zum dominanten HIV-Korezeptor-Ziel von Hauptstämmen werden.[29] Sowohl HIV-1 als auch HIV-2 können den CCR8-Korezeptor nutzen.[29] Die Überschneidung der Korezeptor-Ziele für verschiedene Stämme und die Fähigkeit der Stämme, von ihrem dominanten Korezeptor zu einem anderen zu wechseln, können die klinische Behandlung von HIV behindern. Eine Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper WR321 mAb können einige Stämme von CCR5 HIV-1 hemmen und so eine Zellinfektion verhindern.[30] Der mAb bewirkt die Freisetzung von HIV-1-hemmenden b-Chemokinen, wodurch verhindert wird, dass andere Zellen infiziert werden.

Krebs

Die Krebsforschung zu Korezeptoren umfasst die Untersuchung von durch Wachstumsfaktoren aktivierten Korezeptoren, wie z. B. Korezeptoren des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF-β). Die Expression des Korezeptors Endoglin (englischer Link), der auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert wird, korreliert mit der Zellplastizität und der Entwicklung von Tumoren.[31] Ein weiterer Korezeptor von TGF-β ist CD8.[32] Obwohl der genaue Mechanismus noch unbekannt ist, wurde gezeigt, dass CD8-Korezeptoren die T-Zell-Aktivierung und die TGF-β-vermittelte Immunsuppression verstärken. Es wurde gezeigt, dass TGF-β die Plastizität von Zellen über Integrin und die fokale Adhäsionskinase beeinflusst.[31] Die Korezeptoren von Tumorzellen und ihre Wechselwirkung mit T-Zellen liefern wichtige Erkenntnisse für die Tumorimmuntherapie. Jüngste Forschungen zu Korezeptoren für p75, wie beispielsweise dem Sortilin-Korezeptor (englischer link), haben Sortilin mit Neurotrophinen, einer Art von Nervenwachstumsfaktoren, in Verbindung gebracht.[33] Es wurde festgestellt, dass der p75-Rezeptor und Korezeptoren die Aggressivität von Tumoren beeinflussen, insbesondere über die Fähigkeit von Neurotrophinen, Zellen vor bestimmten Formen des Zelltods zu bewahren.[34] Sortilin, der p75-Korezeptor, wurde in natürlichen Killerzellen gefunden, jedoch nur mit geringen Mengen an Neurotrophin-Rezeptoren.[35] Es wird angenommen, dass der Sortilin-Korezeptor mit einem Neurotrophin-Homolog zusammenwirkt, das ebenfalls dazu führen kann, dass Neurotrophin die Immunantwort verändert.

Einzelnachweise

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