Lysinmalonylierung

Lysinmalonylierung (Kmal, maK), Proteinmalonylierung oder kurz Malonylierung, ist eine reversible posttranslationale Modifikation (PTM) in eukaryotischen und prokaryotischen Zellen, bei der eine Malonylgruppe (–CO–CH2–COOH) an einen Lysinrest (K) eines Proteins angehängt wird.[1][2][3] Sie wurde erstmals 2011 durch Peng et al. als evolutionär konservierte Modifikation identifiziert und zählt zu den sauren Acylmodifikationen wie Succinylierung und Glutarylierung.[4][5] Als dynamisch regulierte Modifikation reagiert sie auf Bedingungen wie Stressreaktionen, Stoffwechselvorgänge und Mutationen und beeinflusst dabei die Ladung, Struktur und Funktion von Proteinen.[3][6] Dies betrifft unter anderem die Stoffwechselwege von Glukose und Fettsäuren sowie die histonvermittelte Genregulation und wird zunehmend mit Immunregulation, Angiogenese, Arthrose, Krebs und Stoffwechselerkrankungen, wie Adipositas und Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht.[7][8] Ihre biologische Bedeutung wird zwar zunehmend erkannt, doch viele Aspekte ihrer Regulation und Funktion sind noch ungeklärt, sodass ihr therapeutisches Potenzial bislang unerschlossen ist.[7]

Chemische Eigenschaften

Bei physiologischem pH-Wert liegt die ε-Aminogruppe (–NH2) des Lysinrests nahezu vollständig in ihrer protonierten Form (–NH3+) vor, während die Carboxylgruppe (–COOH) der Malonylgruppe nahezu vollständig in ihrer deprotonierten Form (–COO-) vorliegt.[5] Durch die kovalente Bindung einer Malonylgruppe an die ε-Aminogruppe verliert der Lysinrest seine positive Ladung und übernimmt die negative Ladung der Malonylgruppe, was zu einer Ladungsverschiebung von +1 auf −1 führt.[9][1][5] Es wird angenommen, dass diese komplette Umkehrung der Ladung ionischen Wechselwirkungen sowohl innerhalb des Proteins selbst als auch mit negativ geladenen Komponenten von Nukleotiden, Proteinen und kleinen Molekülen stört.[5] Solche Veränderungen können an mehreren Lysinresten innerhalb eines einzelnen Proteins auftreten, wobei ihre Häufigkeit im Proteom jedoch stark variiert.[10] In der Mausleber beispielsweise besitzen etwa die Hälfte aller malonylierten Proteine nur eine einzelne Modifikationsstelle, während die Häufigkeit jenseits von vier Stellen stark abnimmt und nur wenige Proteine umfangreich modifiziert sind, wobei das am stärksten modifizierte Enzym die Carbamoyl-Phosphat-Synthetase 1 (CPS1) des Harnstoffzyklus mit insgesamt 31 Stellen ist.[10]

Im Kontext anderer Lysinacylierungen lässt sich die Malonylierung wie folgt einordnen:

Während die Acetylierung die positive Ladung des Lysins neutralisiert, führt die Malonylierung eine negative ein und gehört damit zu den sauren Acylierungen, zu denen auch Methylmalonylierung, Succinylierung, Glutarylierung, 3-Hydroxy-3-methylglutarylierung, 3-Methylglutaconylierung und 3-Methylglutarylierung zählen.[5][11][12] Hinsichtlich ihrer Größe ist die Malonylierung (drei Kohlenstoffatome) voluminöser als die Acetylierung (zwei), aber kleiner als die Succinylierung (vier) und die Glutarylierung (fünf).[5] Daraus ergibt sich, dass solche sauren Acylmodifikationen, wie im Fall der Malonylierung und Succinylierung diskutiert, voraussichtlich einen stärkeren Einfluss ausüben als eine Acetylierung an derselben Lysinposition.[10]

Jede Modifikation entsteht aus dem entsprechenden Acyl-CoA-Derivat.[13][4][12][14] Malonyl-CoA wird im Cytosol und in den Mitochondrien durch die Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) gebildet und in den Mitochondrien zusätzlich durch Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3);[15] Succinyl-CoA stammt aus dem Citratzyklus und dem Aminosäurekatabolismus;[1][4] Glutaryl-CoA aus dem Aminosäurekatabolismus;[1] und Methylmalonyl-CoA aus dem Aminosäure- und ungeradzahlige Fettsäurestoffwechsel, was sich bei Vitamin-B12-Mangel und Methylmalonazidämien anreichert.[12] Malonyl-CoA ist gegenüber Proteinen weitaus weniger reaktiv als Succinyl-CoA oder Glutaryl-CoA, da seine kürzere Kohlenstoffkette (wie bei Acetyl-CoA) keine intramolekulare Katalyse zur Bildung eines reaktiven, cyclischen Anhydrid-Zwischenprodukts unterstützt, das wiederum eine Modifikation über einen größeren pH-Bereich hinweg ermöglicht.[16] Malonyl-, Succinyl- und Glutarylgruppen werden durch Sirtuin 5 (SIRT5) entfernt, das gegenüber Acetylierungen nur geringe Aktivität zeigt.[5]

Malonylierung findet hauptsächlich in den Mitochondrien statt, tritt jedoch auch im Cytosol und Zellkern auf.[17] In der Mausleber sind etwa 60 % der malonylierten Proteine mitochondrial verortet, während die Verteilung in Fibroblasten vom Menschen gleichmäßiger ist.[17] Auch Succinylierung und Glutarylierung sind in den Mitochondrien angereichert, jedoch nicht ausschließlich auf diese beschränkt.[5] Die relative Häufigkeit dieser Modifikationen spiegelt die Verfügbarkeit der jeweiligen Acyl-CoA-Spender wider: Acetylierung ist am häufigsten, Succinylierung erreicht 10–30 % des Acetylierungsniveaus, Malonylierung tritt mindestens zehnmal seltener auf, und Glutarylierung kommt nur in Spuren vor.[11] Neben ihrer unterschiedlichen Häufigkeit können Malonylierung, Succinylierung und Acetylierung zudem dieselbe Lysinstelle als Ziel haben.[10] In Mitochondrien der Mausleber überlappen sich etwa 85 % der Succinylierungsstellen mit mindestens einer dieser Modifikationen, und rund 6 % können alle drei tragen, hauptsächlich in Proteinen, die an der Fettsäureoxidation, dem Abbau von Glutaryl-CoA und der Ketogenese beteiligt sind.[10] Im Gegensatz dazu überlappen nur 55 % der Malonylierungsstellen mit Succinylierungsstellen, während etwa 45 % einzigartig sind.[10] Diese unterschiedlichen Muster deuten auf eine spezifische regulatorische Rolle der Malonylierung unter den Lysin-Acylmodifikationen hin.[10]

Ausgewählte Lysinacylmodifikationen
Acetylierung Malonylierung Methylmalonylierung Succinylierung Glutarylierung
Funktionelle Gruppe Chemische Formel C2H30 C3H2O4 C4H5O3 C4H4O4 C5H6O4
Vereinfachte Strukturformel –CO–CH3 –CO–CH2–COOH –CO–CH(CH3)–COOH –CO–(CH2)2–COOH –CO–(CH2)3–COOH
Räumliche Ausdehnung Zwei Kohlenstoffe[5] Drei Kohlenstoffe[5] Vier Kohlenstoffe Vier Kohlenstoffe[5] Fünf Kohlenstoffe[5]
Ladungswechsel +1 → 0[5] +1 → -1[5][12]
Donor Acetyl-CoA[5] Malonyl-CoA[4] Methylmalonyl-CoA[12] Succinyl-CoA[13] Glutaryl-CoA[14]
Häufigkeit Acetyl-CoA < Succinyl-CoA < Malonyl-CoA < Glutaryl-CoA[11]
Nicht-enzymatische Acylierung: Reaktivität Keine Anhydridringbildung[16] Keine Anhydridringbildung[16] Unbekannt Hoch reaktiver fünf-gliedriger Anhydridring[16] Hoch reaktiver sechs-gliedriger Anhydridring[16]
Enzymatische Deacylierung: Enzyme (Eraser) Global: Sirtuin 5[5][12]
Stoffwechselpfade

Malonyl-CoA als Donor

Malonyl-CoA, der Donor für die Lysinmalonylierung, kann Membranen nicht passieren und muss daher in jedem subzellulären Kompartiment lokal synthetisiert werden.[20]

  • Im Cytosol wird Malonyl-CoA durch die Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) aus Acetyl-CoA und CO2 gebildet und stellt den größten Teil des zellulären Malonyl-CoA-Pools bereit.[21] Die Menge an Malonyl-CoA im Cytosol wird streng reguliert durch das Gegenspiel von ACC und Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD), welches die Rückreaktion katalysiert bei der Acetyl-CoA und CO2 produziert wird.[17] Cytosolisches Malonyl-CoA spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des Fettsäurestoffwechsels.[21] Obwohl Malonyl-CoA selbst nicht in die Mitochondrien gelangen kann, kann Malonat, das durch nichtenzymatische Hydrolyse von cytosolischem Malonyl-CoA entsteht, Membranen passieren und zum mitochondrialen Malonyl-CoA-Pool beitragen.[21]
  • In den Mitochondrien wird der Malonyl-CoA-Pool erzeugt durch Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), das die Thioesterifizierung von Malonat und CoA katalysiert, und zum anderen durch eine mitochondriale Isoform der Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (mtACC1), die Malonyl-CoA durch Carboxylierung von Acetyl-CoA und CO2 erzeugt.[15] Ergänzend dazu wirkt auch MCD in den Mitochondrien, wo es Malonyl-CoA wieder in Acetyl-CoA und CO2 umwandelt.[20] Mitochondriales Malonyl-CoA ist unerlässlich für die lokale Proteinmalonylierung und für die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS).[20][15]
  • Im Zellkern wird Malonyl-CoA durch ACC1 gebildet, das hauptsächlich im Zytoplasma lokalisiert ist, was auf eine lokale und möglicherweise unkonventionelle Funktion hindeutet.[1]

Der Umfang der Malonylierung nimmt mit der Verfügbarkeit von Malonyl-CoA zu, insbesondere unter Bedingungen wie metabolischem Stress oder Enzymdefekten, zum Beispiel bei Malonyl-CoA-Decarboxylase-Mangel.[17][22]

Mechanismus

Nicht-enzymatische Malonylierung

Nicht-enzymatische Malonylierung erfolgt spontan durch die direkte Übertragung einer Malonylgruppe von Malonyl-CoA auf die ε-Aminogruppe (–NH2) eines deprotonierten Lysinrests, ohne Beteiligung eines Enzyms.[9] Nur der deprotonierte Lysinrest kann auf diese Weise reagieren, da seine ε-Aminogruppe ein freies Elektronenpaar besitzt, das das Carbonylkohlenstoffatom des hochreaktiven Malonyl-CoA-Thioesters angreifen kann, dessen elektronenziehende Carboxylgruppe seine Reaktivität zusätzlich erhöht.[9] Da der Lysinrest jedoch einen pKa-Wert von etwa 10,5 besitzt, liegt er bei physiologischem pH (~7,4) nahezu vollständig in seiner protonierten Form vor, wobei weniger als 0,1 % – berechnet nach der Henderson-Hasselbalch-Gleichung – deprotoniert vorliegen. Lokale Proteinmikroumgebungen, etwa in der Nähe negativ geladener Reste oder innerhalb hydrophober Taschen, können zusätzlich eine Deprotonierung von Lysin ermöglichen, während allgemeinere Bedingungen wie der alkalischere pH (~8,0) der mitochondrialen Matrix den Anteil deprotonierter Lysinreste auf etwa 0,3 % Anm. 1 erhöhen, wodurch die nicht-enzymatische Malonylierung begünstigt wird.[9][1] In Kompartimenten mit nahezu neutralem pH (~7,2), wie dem Cytosol oder Zellkern, liegen Lysinreste hingegen nahezu vollständig protoniert vor und sind dort stärker die auf enzymatische Malonylierung angewiesen, was darauf hindeutet, dass beide Mechanismen zum Gesamtmalonylierungsmuster in Zellen beitragen.[1]

Enzymatische Malonylierung

Bei der enzymatischen Malonylierung können auch protonierte Lysinreste (–NH3+), die bei physiologischem pH (~7,4) nahezu vollständig (≈ 99,9 %) Anm. 1 in dieser Form vorliegen, modifiziert werden.[1][23] Strukturelle Ähnlichkeiten zwischen Acetyl-CoA und Malonyl-CoA deuten darauf hin, dass bestimmte Lysinacetyltransferasen (KATs) möglicherweise auch Malonylierungen katalysieren können.[5] KAT2A (GCN5) wurde experimentell mit der Malonylierung von Histonen in Verbindung gebracht und gilt derzeit als stärkster Kandidat, während auch p300 vorgeschlagen wurde, das zudem für andere Acylmodifikationen wie die Crotonylierung bekannt ist.[1][3] Analog zum Acetylierungsmechanismus von GCN5 wird angenommen, dass die ε-Aminogruppe vorübergehend durch eine katalytische Base im aktiven Zentrum des Enzyms deprotoniert wird, wodurch dieselbe Reaktion mit Malonyl-CoA ermöglicht wird wie bei der nicht-enzymatischen Malonylierung.[23][1] Spezifische Enzyme, die als Malonyltransferasen bezeichnet werden können, wurden jedoch bislang nicht eindeutig identifiziert.[1]

Demalonylierung

Die Demalonylierung wird durch das Enzym Sirtuin 5 (SIRT5) katalysiert, eine Histondeacetylase der Klasse III, die für ihre Aktivität NAD+ benötigt, aber durch Nicotinamid gehemmt wird.[4] SIRT5 ist in mitochondrialen, cytoplasmatischen und nukleären Kompartimenten weit verbreitet exprimiert und kann neben Malonylgruppen auch andere negativ geladene Acylmodifikationen entfernen.[5][12] Es katalysiert die Demalonylierung in folgender Reaktion:[5]

Malonyl-Lysin-Protein + NAD+ → Lysin-Protein + O-malonyl-ADP-Ribose + Nicotinamid

Proteomische Analysen der Mausleber haben gezeigt, dass SIRT5 etwa 16 % aller identifizierten Malonyllysin-Stellen reguliert, von denen die Mehrheit nur einen einzelnen malonylierten Lysinrest enthält.[10] Die auf diese Weise regulierten Proteine sind hauptsächlich an Glykolyse, Gluconeogenese, Fettsäureoxidation und dem Harnstoffzyklus beteiligt.[10] Die moderate Abnahme der Malonylierung, die nach einem Knockdown von SIRT5 beobachtet wurde, deutet wiederum auf das Vorhandensein zusätzlicher, bislang nicht identifizierter Demalonylasen hin.[2] Vorgeschlagen wurde auch die Hypothese, dass Demalonylasen und Deacetylasen weniger als spezifische Regulationsenzyme fungieren, sondern vielmehr Teil eines Proteinqualitätskontrollmechanismus sind.[21]

Malonylierte Proteine

Proteomische Analysen zeigten, dass malonylierte Proteine vermehrt in Stoffwechselwegen des Glukose- und Fettsäurestoffwechsels sowie im Harnstoffzyklus vorkommen und dabei sowohl mitochondriale als auch cytosolische Enzyme betreffen.[2][10] Malonylierung wurde zudem an nukleären Proteinen, wie etwa Histon H2B, nachgewiesen.[1]

Nachfolgend eine Liste ausgewählter Proteine, bei denen eine Malonylierung experimentell bestätigt wurde:

Klinische Relevanz

Bei der Stoffwechselkrankheit kombinierte Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) ist das mitochondriale Enzym ACSF3 defekt, das durch die Umwandlung von Malonat zum mitochondrialen Malonyl-CoA-Pool beiträgt.[15] Die verringerte Verfügbarkeit des Donors Malonyl-CoA führt zu einer Abnahme der mitochondrialen Lysinmalonylierung.[20] In Mausmodellen wurde gezeigt, dass diese Hypomalonylierung zentrale Stoffwechselwege wie Glykolyse, Glukoneogenese, Fettsäureoxidation und den NADPH-Stoffwechsel stört und letztlich das Energiegleichgewicht beeinträchtigt.[25]

Bei der Stoffwechselkrankheit Malonazidurie ist das Enzym Malonyl-CoA-Decarboxylase (MCD) defekt, das für die Umwandlung von Malonyl-CoA in Acetyl-CoA benötigt wird.[26] Dies führt zu einer Anhäufung von Malonyl-CoA und einer deutlichen Zunahme der Lysinmalonylierung.[17] Proteomische und funktionelle Analysen haben gezeigt, dass diese Hypermalonylierung die mitochondriale Atmung beeinträchtigt und die Fettsäureoxidationskapazität verringert, was auf eine direkte Rolle der Proteinmalonylierung bei der metabolischen Dysfunktion dieser Erkrankung hindeutet.[17] Die klinischen Ähnlichkeiten zwischen MCD- und ACSF3-Defekt legen ihre Beteiligung an einem gemeinsamen Pfad nahe.[20]

Malonylierung tritt auch an nukleären Proteinen, einschließlich Histonen, auf und reguliert dabei chromatinassoziierte Prozesse.[1] Es wurde gezeigt, dass Histonmalonylierung die Expression ribosomaler RNA (rRNA) und die Größe des Nukleolus erhöht – beides Merkmale, die mit der zellulären Alterung in Verbindung stehen.[1] In gealterten Geweben von Mäusen ist eine global erhöhte Malonylierung nachweisbar, was möglicherweise auf eine verstärkte Expression der Acetyl-CoA-Carboxylase und eine verringerte Aktivität der Deacylase SIRT5 zurückzuführen ist, deren Funktion vom altersbedingt sinkenden NAD+-Spiegel abhängt.[1] Diese Befunde deuten auf eine Rolle der Histonmalonylierung in der epigenetischen Regulation von Alterungsprozessen hin.[1]

Bei Typ-2-Diabetes ist die Lysinmalonylierung im Lebergewebe signifikant erhöht, wie in adipösen Mausmodellen (db/db- und ob/ob-Mäuse) gezeigt wurde.[2] Viele der betroffenen Proteine sind am Glukose- und Lipidstoffwechsel beteiligt, und es konnte gezeigt werden, dass die Malonylierung von glykolytischen Enzymen deren Aktivität hemmt, was zu einem reduzierten glykolytischen Fluss führt.[2][10] Sechs der zehn Enzyme der Glykolyse sind an Stellen malonyliert, die durch die Demalonylase SIRT5 reguliert werden, welche diese Hemmung aufhebt und ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellen könnte, gemeinsam mit weiteren bislang nicht identifizierten Enzymen, die die Malonylierung regulieren.[10][2]

Bei Arthrose nimmt die Expression von SIRT5 im Knorpel während des Alterns ab, während die Lysinmalonylierung zunimmt.[27] In Mäusen verschärft die Kombination aus Sirt5-Mangel und durch fettreiche Ernährung verursachte Adipositas den Gelenkabbau, begleitet von weitverbreiteter Hypermalonylierung glykolytischer Enzyme und beeinträchtigtem Chondrozytenstoffwechsel.[27] Eine seltene Missense-Mutation im menschlichen SIRT5 (F101L), die bei familiärer Arthrose gefunden wurde, bestätigt weiter den direkten Zusammenhang zwischen Hypermalonylierung und Arthrose.[27]

In ruhenden Makrophagen bindet Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) an entzündungsrelevante mRNAs wie TNFα und unterdrückt deren Translation.[3] In aktivierten Makrophagen wirkt die Lysinmalonylierung als regulatorisches Signal während entzündlicher Reaktionen.[3] Eine entzündliche Stimulation mit Lipopolysaccharid (LPS) erhöht die cytosolischen Malonyl-CoA-Spiegel und führt zur Malonylierung von GAPDH an Lysin 213.[3] Diese Modifikation stört die RNA-Bindung und fördert dadurch die Translation proenzündlicher Zytokine wie TNFα.[3] Diese Ergebnisse etablieren die Lysinmalonylierung als Verbindung zwischen zellulärem Stoffwechsel und Immunaktivierung.[3]

Die Hemmung der Fettsäuresynthase (FASN) erhöht die Malonyl-CoA-Spiegel in Endothelzellen und führt zur Malonylierung von mTOR an Lysin 1218.[28] Dies beeinträchtigt die Kinaseaktivität des mTOR-Komplexes 1, was die endotheliale Proliferation hemmt und letztlich zu einer gestörten Angiogenese führt. Dieser Effekt wurde sowohl bei der normalen Gefäßentwicklung als auch bei der krankheitsbedingten Angiogenese, etwa bei der retinalen Neovaskularisation im Mausmodell der Frühgeborenenretinopathie (ROP), beobachtet.[28] Diese Befunde verbinden die Malonylierung mit der Regulation der Angiogenese über die mTOR-Signalgebung.[28]

Forschung

Malonyllysin ist chemisch instabil und kann beim Erhitzen zu Acetyllysin decarboxylieren, was die Analyse erschwert und zu Fehlidentifikationen führen kann.[29] In der tandem-massenspektrometrischen Analyse ist diese Reaktion durch einen charakteristischen Massenverlust von 44 Da erkennbar, der der Freisetzung von CO2 entspricht.[4] Um dieses Problem zu umgehen, wurde ein stabiler, tetrazolbasierter Isoster von Malonyllysin entwickelt, der gegenüber einer solchen Zersetzung resistent ist.[29] Dieser ist mit der Peptidsynthese kompatibel und zeigt eine verringerte, aber nachweisbare Erkennung durch malonylspezifische Antikörper und SIRT5, was Studien zur Malonylierung ohne Decarboxylierungsartefakte ermöglicht.[29]

Siehe auch

Anmerkungen

Anm. 1 
berechnet auf Grundlage der Henderson-Hasselbalch-Gleichung

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q Ran Zhang, Joanna Bons, Grace Scheidemantle, Xiaojing Liu, Olga Bielska, Chris Carrico, Jacob Rose, Indra Heckenbach, Morten Scheibye-Knudsen, Birgit Schilling, Eric Verdin: Histone malonylation is regulated by SIRT5 and KAT2A. In: iScience. Band 26, Nr. 3, März 2023, S. 106193, doi:10.1016/j.isci.2023.106193, PMID 36879797, PMC 9985052 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  2. ↑ a b c d e f g h i Yipeng Du, Tanxi Cai, Tingting Li, Peng Xue, Bo Zhou, Xiaolong He, Peng Wei, Pingsheng Liu, Fuquan Yang, Taotao Wei: Lysine Malonylation Is Elevated in Type 2 Diabetic Mouse Models and Enriched in Metabolic Associated Proteins. In: Molecular & Cellular Proteomics. Band 14, Nr. 1, Januar 2015, S. 227–236, doi:10.1074/mcp.M114.041947 (elsevier.com).
  3. ↑ a b c d e f g h i Silvia Galván-Peña, Richard G. Carroll, Carla Newman, Elizabeth C. Hinchy, Eva Palsson-McDermott, Elektra K. Robinson, Sergio Covarrubias, Alan Nadin, Andrew M. James, Moritz Haneklaus, Susan Carpenter, Vincent P. Kelly, Michael P. Murphy, Louise K. Modis, Luke A. O’Neill: Malonylation of GAPDH is an inflammatory signal in macrophages. In: Nature Communications. Band 10, Nr. 1, 18. Januar 2019, ISSN 2041-1723, doi:10.1038/s41467-018-08187-6, PMID 30659183, PMC 6338787 (freier Volltext) – (nature.com).
  4. ↑ a b c d e f g Chao Peng, Zhike Lu, Zhongyu Xie, Zhongyi Cheng, Yue Chen, Minjia Tan, Hao Luo, Yi Zhang, Wendy He, Ke Yang, Bernadette M.M. Zwaans, Daniel Tishkoff, Linh Ho, David Lombard, Tong-Chuan He, Junbiao Dai, Eric Verdin, Yang Ye, Yingming Zhao: The First Identification of Lysine Malonylation Substrates and Its Regulatory Enzyme. In: Molecular & Cellular Proteomics. Band 10, Nr. 12, Dezember 2011, S. M111.012658, doi:10.1074/mcp.M111.012658 (elsevier.com).
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  9. ↑ a b c d Rhushikesh A. Kulkarni, Andrew J. Worth, Thomas T. Zengeya, Jonathan H. Shrimp, Julie M. Garlick, Allison M. Roberts, David C. Montgomery, Carole Sourbier, Benjamin K. Gibbs, Clementina Mesaros, Yien Che Tsai, Sudipto Das, King C. Chan, Ming Zhou, Thorkell Andresson, Allan M. Weissman, W. Marston Linehan, Ian A. Blair, Nathaniel W. Snyder, Jordan L. Meier: Discovering Targets of Non-enzymatic Acylation by Thioester Reactivity Profiling. In: Cell Chemical Biology. Band 24, Nr. 2, Februar 2017, S. 231–242, doi:10.1016/j.chembiol.2017.01.002, PMID 28163016, PMC 5864104 (freier Volltext) – (elsevier.com).
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