Arginin

L-Arginin ist eine proteinogene α-Aminosäure. Für den Menschen ist sie semi-essentiell. Der Name leitet sich vom lateinischen Wort argentum (Silber) ab, da die Aminosäure zuerst als Silber-Salz isoliert werden konnte. Diese Aminosäure hat den höchsten Masseanteil an Stickstoff von allen proteinogenen Aminosäuren. Im Dreibuchstabencode wird L-Arginin mit Arg und im Einbuchstabencode als R abgekürzt, wobei R für Arginine aufgrund der phonetischen Ähnlichkeit zugeordnet wurde.^[6]

L-Arginin wurde 1886 erstmals durch den deutschen Chemiker Ernst Schulze und seinen Doktoranden Ernst Steiger aus Lupinenkeimlingen isoliert.^[7] 1894 gelang dann dem schwedischen Chemiker Sven Gustaf Hedin die Isolierung von Arginin aus tierischem Material durch die hydrolytische Spaltung von Hornsubstanz.^[8] Durch einen Vergleich seines „tierischen“ Arginins mit ihm zur Verfügung gestellten Proben aus dem Labor Schulzes gelang Hedin der Nachweis der Übereinstimmung der beiden Substanzen.^[9] Die Struktur Arginins wurde 1897 bestimmt.^[10]

Biochemisch wurde 1932 der Arginin-abhängige Prozess des Harnstoffzyklus durch Hans Adolf Krebs und Kurt Henseleit aufgeklärt.

1998 erhielten die Wissenschaftler Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro und Ferid Murad für die Erforschung des Zusammenhangs von Arginin und dem körpereigenen sekundären Botenstoff Stickstoffmonoxid (Stickoxid, NO) den Nobelpreis für Medizin.

Neben der Aufnahme von Arginin über die Nahrung und der Rückgewinnung aus Proteinen spielt bei Säugetieren auch die De-Novo-Biosynthese eine Rolle. Umgesetzt wird Arginin vor allem als proteinogene Aminosäure in Proteinen. Weitere Umsetzungen sind posttranslationale Modifikationen in Proteinen (Arginylierung); die Übertragung von Amidinogruppen, insbesondere als Vorstufe zur Bildung von Kreatin und als Umsetzung zu Ornithin unter Freisetzung von Harnstoff; die Decarboxylierung zu Agmatin als Vorläufer von Polyaminen; die Umwandlung zu Citrullin unter Freisetzung von Stickstoffmonoxid sowie die Umwandlung in andere Aminosäuren (Prolin, Glutamat).^[11]

Arginin ist semi-essentiell. Bei gesunden Erwachsenen ist die De-Novo-Biosynthese zur Versorgung mit Arginin ausreichend. In der frühen Entwicklung, bei diversen gesundheitlichen Problemen und insbesondere bei Problemen mit den zur Biosynthese notwendigen Enzymen ist die jedoch nicht der Fall. Bei Menschen wird im Dünndarm Glutaminsäure, Prolin oder Ornithin (aus Arginin im Harnstoffzyklus) mittels Carbamoylphosphat und Ornithin-Transcarbamylase zu Citrullin umgewandelt, was ein Schritt im Harnstoffzyklus ist.^[11]

Im Harnstoffzyklus findet die Umsetzung von Ornithin mit Carbamoylphosphat durch Ornithin-Transcarbamoylase zu Citrullin in den Mitochondrien statt. Die weiteren Reaktionen finden im Cytosol statt. Citrullin und Aspartat werden durch die Argininosuccinat-Synthase zu Argininosuccinat umgesetzt. Dieses wird durch die Argininosuccinat-Lyase unter Abspaltung von Fumarat zu Arginin umgesetzt. Arginin kann wiederum durch Arginase unter Freisetzung von Harnstoff zu Ornithin umgesetzt werden, womit sich der Kreis schließt.^[12]

Dies dient unter anderem der Ausscheidung von Stickstoff. Aus Ammoniak und Kohlenstoffdioxid wird Carbamoylphosphat gebildet, dass in den Zyklus eintritt. Das Kohlenstoff- und das Stickstoffatom finden sich am Ende im Harnstoff wieder, das zweite Stickstoffatom stammt aus Aspartat. Der Harnstoff entsteht in der Leber und wird über das Blut in die Niere transportiert und dann im Urin ausgeschieden, wo der Harnstoff etwa 90 % des Stickstoffs ausmacht.^[12] Die Ausscheidung von Stickstoff in Form von Harnstoff findet sich bei Säugetieren, während bei Fischen meist direkt Ammonium ausgeschieden wird und bei Reptilien und Vögeln Harnsäure.^[13]

Die De-Novo-Biosynthese von Arginin beim Menschen geht von Glutamin aus. Dieses wird zu Glutaminsäure deaminiert und dann weiter zu Glutamat-5-semialdehyd umgesetzt. Durch Transaminierung von einem zweiten Glutaminsäuremolekül entsteht daraus Ornithin, das in den Harnstoffzyklus eintritt.^[14] In Bakterien verläuft die Biosynthese über acetylierte Intermediate. Glutamat wird zu N-Acetylglutamat acetyliert, dann über N-Acetylglutamylphosphat und N-Acetylglutamatsemialdehyd zu N-Acetylornithin umgesetzt. Entfernung der Acetylgruppe ergibt Ornithin, das in den Harnstoffzyklus eintritt. Die Deacetylierung ist entweder durch einfache Hydrolyse möglich (mit Acetylornithinase) oder durch Übertragung der Acetylgruppe auf Glutaminsäure unter Rückgewinnung von N-Acetylglutamat. Die Acetylierung dient vermutlich der Trennung der Biosynthesewege von Arginin und Prolin, da das nichtacetylierte Glutamat-5-semialdehyd leicht zu Pyrrolin-5-carbonsäure cyclisiert.^[15] Der Biosyntheseweg zu Ornithin als Vorläufer des Arginins über N-Acetylglutamat mit Rückgewinnung der Acetylgruppe kommt neben vielen Bakterien auch bei Pflanzen und Pilzen vor, aber nicht bei Tieren. Arginin entsteht aus dem Ornithin dann über den Harnstoffzyklus.^[16]

Durch Phosphorylierung von Arginin entsteht Argininphosphat, dass als Energiereserve bei Lebewesen dient. Es kann seine Phosphatgruppe auf Adenosindiphosphat übertragen, was eine sehr schnelle Rückgewinnung von Adenosintriphosphat (ATP) ermöglicht. Man spricht von einem Phosphagen. Argininphosphat kommt in dieser Funktion vor allem in Wirbellosen vor, in Säugetieren kommt stattdessen Kreatinphosphat zum Einsatz.^[17] Zeitweise wurde sogar angenommen, dass Wirbellose immer Argininphosphat und Wirbeltiere immer Kreatinphosphat nutzen. Später hat sich jedoch herausgestellt, dass beide Varianten bei den Wirbellosen vorkommen, bei Stachelhäutern sogar beide zusammen, und dass es noch weitere Phosphagene gibt.^[18]

Bei Mollusken dient die Umsetzung von Arginin mit Pyruvat außerdem der Rückgewinnung von verbrauchtem NAD+ in der Glycolyse. Die Glycolyse und gleichzeitige Nutzung von Argininphosphat dient der anaeroben Energiegewinnung. Dabei kann ATP für die schnelle Fortbewegung über eine kurze Dauer gewonnen werden. Bei den Wirbeltieren und vielen Wirbellosen funktioniert die Rückgewinnung von NAD+ bei der Glycolyse über die Umsetzung von Pyruvat zu Lactat, während bei Mollusken und einigen anderen Taxa der Wirbellosen zusätzlich oder sogar ausschließlich Pyruvat mit Aminosäuren (Arginin, Alanin, Glycin) zu Opinen umgesetzt wird. Bei vielen Muscheln und Schnecken und insbesondere bei Kopffüßern ist dies die Bildung von Octopin aus Pyruvat und Arginin, unter anderem bei Octopus octopodia, in dem das Octopin erstmals entdeckt wurde.^[14]

Auch Kreatin als Energiespeicher benötigt für die Biosynthese Arginin. Arginin und Glycin werden durch die Arginin:Glycin-Amidinotransferase zu Ornithin und Guanidinoessigsäure umgesetzt. Letzteres wird durch die Guanidinoacetat-Methyltransferase mit S-Adenosylmethionin zum Kreatin methyliert.^[19] Bei Menschen wird etwa 20–30 % des täglich verfügbaren Arginins in Kreatin umgewandelt. ATP wird in großen Mengen gebraucht, weist aber durch negative Ladungen eine geringe Diffusion auf. Kreatinphosphat kann aus Adenosintriphosphat und Kreatin gebildet werden und andererseits wieder Adenosindiphosphat zu Adenosintriphosphat umsetzen. Deshalb werden Energieäquivalente in vielen Säugetierzellen mittels Kreatinphosphat von den Mitochondrien ins Cytosol überführt.^[13]

L-Arginin ist beim Menschen und bei vielen anderen Tieren die alleinige Vorstufe von Stickstoffmonoxid (NO), einem der kleinsten Botenstoffe im menschlichen Körper. Durch NO-Synthasen (Stickstoffmonoxid-Synthasen) entstehen aus L-Arginin der Endothelium-derived relaxing Factor (EDRF), der als NO identifiziert wurde. EDRF führt physiologisch zu einer Gefäßerweiterung, indem das NO in die Muskelschicht der Gefäße diffundiert. Es aktiviert dort die lösliche Guanylatcyclase und führt so zur Erschlaffung der glatten Muskulatur und zum Nachlassen des Gefäßtonus. Studien zeigen, dass Arginin über diese Gefäßerweiterung einen erhöhten Blutdruck signifikant senken kann.^[20]

Die Decarboxylierung von Arginin durch Arginindecarboxylase ergibt Agmatin, das als Neuromodulator wirkt und einen alternativen Vorläufer für die Synthese von Polyaminen darstellt. Letztere sind bei Säugetieren essentiell für verschiedene posttranslationale Modifikationen, unter anderem an Histonen.^[13] Agmatin kann zu N-Carbamoylputrescin und dann zu Putrescin umgewandelt werden. Alternativ entsteht letzteres durch Decarboxylierung von Ornithin. Putrescin kann zunächst zu Spermidin und dann zu Spermin, den anderen Polyaminen, umgesetzt werden.^[21] Wie viel Putrescin jeweils aus Agmatin und aus Ornithin entsteht, ist nicht im Detail bekannt.^[13]

Diverse pflanzliche Alkaloide wie Nicotin und die Tropanalkaloide Cocain, Hyoscyamin und Scopolamin werden in Pflanzen aus Putrescin gebildet. Dieses entsteht meist aus Ornithin, kann aber auch aus Arginin gebildet werden.^[22] Auch Homospermidin als Vorläufer der Pyrrolizidinalkaloide (zum Beispiel Senecionin) wird aus Arginin oder Ornithin über Putrescin gebildet.^[23]

Auch bei Bakterien können sowohl Arginin als auch Ornithin in Putrescin umgewandelt werden. Welcher Weg auftritt, hängt davon ab, ob Arginin in Ornithin umgewandelt oder anderweitig verwertet wird und wieviel Arginin verfügbar ist. Prokaryoten, die über Arginin-Decarboxylase verfügen sind unter anderem Enterobakterien, Mycobakterien sowie Vertreter von Aeromonas und Pseudomonas.^[24]

Arginin kann von Säugetieren über Glutamin-5-semialdehyd und Pyrrolin-5-carbonsäure zu Prolin umgewandelt werden.^[13] Auch bei Bakterien kommt die Umwandlung von Arginin in andere Aminosäuren vor, so können Vertreter der Gattung Bacillus Arginin über Ornithin zu Prolin oder Glutaminsäure umwandeln.^[25]

Die Solanum-Alkaloide (aus der Pflanzenfamilie Nachtschattengewächse) und Veratrum-Alkaloide (Gattung Veratrum) werden aus Cholesterol biosynthetisiert. Stickstoff wird durch Transaminierung aus Arginin eingeführt.^[26]

Cyanophycin ist ein Polymer mit einer Kette aus Asparaginsäure-Einheiten mit Arginin als Seitenketten. Es wird von Cyanobakterien und anderen Bakterien entweder direkt aus Arginin und Asparaginsäure gebildet oder aus dem entsprechenden Dipeptid, β-Aspartylarginin, und dient als Speicherform für Stickstoff.^[27]

Vargulin ist ein Luciferin, das von Muschelkrebsen aus Arginin, Tryptophan und Isoleucin gebildet wird und der Erzeugung von Biolumineszenz in Form von blauem Licht dient. Bei der Biolumineszenz entsteht durch Reaktion eines Luciferins mit einer Luciferase ein energetisch angeregtes Molekül als Produkt, das Licht freisetzt. Vargulin kommt in den Gattungen Vargula und Cypridina vor, sowie bei einigen Arten von Fischen, die sich von Muschelkrebsen ernähren und die Verbindung über die Nahrung aufnehmen.^[28]

Verschiedene Bakterien können Arginin energetisch verwerten. Dabei wird es zuerst durch Arginin-Deiminase zu Citrullin umgesetzt, dann durch Ornithin-Transcarbamylase zu Ornithin und Carbamoylphosphat. Durch den Abbau des Carbamoylphosphats mittelsCarbamatkinase zu Ammoniumhydrogencarbonat kann ein Molekül ATP aus ADP gewonnen werden. Diverse Prokaryoten nutzen Arginin als ausschließliche Energiequelle. Dazu gehören beispielsweise Vertretern von Mycoplasma, Bacillus, Spirochaeta, Vertreter der zu den Archaeen gehörenden Halobakterien, sowie Streptococcus faecalis und Pseudomonas aeruginosa. Der dabei genutzte Reaktionsweg kommt aber auch Vertretern von Aeromonas und Spiroplasma, anderen Vertretern von Pseudomonas, sowie Clostridien und Cyanobakterien vor. Viele Bakterien, die diesen Reaktionsweg nutzen, scheiden große Mengen Ornithin aus, was darauf hindeutet, dass nur die Guanidinogruppe genutzt wird. Bei einigen Bakterien kann Arginin auch als ausschließliche Stickstoffquelle dienen, zum Beispiel Aeromonas formicans oder Bacillus licheniformis.^[29] Ein weiterer Abbauweg für Arginin, der beispielsweise in diversen Arten von Pseudomonas vorkommt, nutzt Arginin-Succinyltransferase. In diesem Reaktionsweg wird das Kohlenstoffatom der Arginin-Guanidinogruppe in Kohlenstoffdioxid umgewandelt und NADH gewonnen.^[30]

Arginin ist eine α-Aminosäure, die in ihrer Seitenkette eine hydrophile, basisch reagierende Guanidinogruppe enthält. Diese liegt im sauren, neutralen und schwach basischen Milieu protoniert vor, wobei die positive Ladung zwischen den Aminogruppen delokalisiert ist. Gemeinsam mit L-Lysin und L-Histidin gehört L-Arginin zur Gruppe der basischen Aminosäuren oder Hexonbasen.

Arginin liegt im neutralen pH-Bereich überwiegend als „inneres Salz“ bzw. Zwitterion vor, da die α-Aminogruppe und die Guanidinogruppe protoniert vorliegen, wogegen die Carboxygruppe deprotoniert vorliegt. In diesem Zustand trägt Arginin eine positive Netto-Ladung.^[31] Die Guanidinogruppe ist eine sehr starke Base, da sie in ihrer protonierten Form als Guanidinium-Ion delokalisierte π-Elektronen besitzt. Sie liegt erst über einem pH-Wert von 12,1 mehrheitlich deprotoniert vor. Die Guanidingruppe des Arginins kann mit dem Sakaguchi-Test nachgewiesen werden.

Der isoelektrische Punkt, bei dem Arginin keine Netto-Ladung trägt und somit im elektrischen Feld nicht wandert, liegt bei pH 10,8.^[32] Bei diesem pH-Wert besitzt Arginin auch seine geringste Löslichkeit in Wasser.

Freies L-Arginin hat einen bitteren Geschmack.^[33]

Arginin besitzt ein Stereozentrum, somit existieren zwei chirale Enantiomere.

In den Proteinen kommt ausschließlich L-Arginin [Synonym: (S)-Arginin] peptidisch gebunden vor. Enantiomer dazu ist das spiegelbildliche D-Arginin [Synonym: (R)-Arginin], das in Proteinen nicht vorkommt. Racemisches Arginin [Synonyma: DL-Arginin und (RS)-Arginin] besitzt geringe Bedeutung.

Wenn in Texten oder in der wissenschaftlichen Literatur „Arginin“ ohne weiteren Namenszusatz (Präfix) erwähnt wird, ist L-Arginin gemeint.

Für die Herstellung von L-Arginin gibt es zwei Verfahren:^[34]

• „Extraktion“ aus Protein-Hydrolysaten von Gelatine, Haaren oder Federn. Dabei wird das Protein-Hydrolysat (Aminosäuregemisch) durch Kristallisation und Ionenaustauscherchromatographie getrennt und so – neben anderen proteinogenen Aminosäuren – L-Arginin isoliert.
• Fermentation.

Das dabei erhaltene L-Arginin kann ggf. in einem weiteren Produktionsschritt durch Umsetzung mit Salzsäure in das stabilere L-Arginin-Hydrochlorid umgewandelt werden.

In Pflanzen-Keimlingen und Speicherzellen dient L-Arginin als Reservoir für organischen Stickstoff. Durch Decarboxylierung kann L-Arginin in Agmatin und weiter in Polyamine umgewandelt werden, die in der Zelle essentielle Funktionen bei der Stabilisierung von DNA, RNA und Membranen haben.

Arginin antagonisiert die gefährlichen Wirkungen von asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA) auf die Blutgefäße. ADMA entkoppelt die Stickstoffmonoxid-Bildung, wodurch eine endotheliale Dysfunktion mit nitrosativem und oxidativem Stress ausgelöst wird.^{[35][36][37][38][39][40][41]}

Arginin ist eine häufige Aminosäure in Histonen und trägt häufig posttranslationale Modifikationen.^[42] Arginineinheiten spielen eine wichtige Rolle bei der Bindung der DNA an Histone in den Nukleosomen. DNA ist durch die Phosphatgruppen an der Außenseite stark negativ geladen. Histone sind durch die enthaltenen basischen Aminosäuren (Lysin und Arginin) stark positiv geladen. Durch die Ausbildung von Salzbrücken wird die Interaktion von DNA und Histonen bei der Bildung von Nuleosomen stabilisiert.^[43]

Der Mensch kann innerhalb des Harnstoffzyklus Arginin selbst synthetisieren, allerdings sind die entstehenden Mengen nicht ausreichend, um den Bedarf vor allem bei heranwachsenden Menschen vollständig zu decken. Daher ist L-Arginin für Kinder essentiell. Aber auch bei Erwachsenen wird der Bedarf an L-Arginin durch die körpereigene Produktion oft nicht ausreichend abgedeckt. Besonders in der Wachstumsphase, durch Stress, bei diversen Krankheiten (z. B. Arteriosklerose, Bluthochdruck, erektile Dysfunktion, Gefäßerkrankungen) oder nach Unfällen übersteigt der Bedarf an Arginin die vom menschlichen Organismus produzierte Menge.^[35][36] Auch im Alter steigt der Bedarf an L-Arginin stark an, da der endogene Gegenspieler, das asymmetrische Dimethylarginin (ADMA), um den Faktor 4 ansteigt und damit 40-fach erhöhte Argininkonzentrationen zur Neutralisierung der gefährlichen Effekte dieses Sterblichkeitsfaktors benötigt werden.^{[35][36][37][38][39][40]} Diese Mengen können nur durch eine diätetische Zufuhr gedeckt werden. Entscheidend für den Bedarf an L-Arginin sind daher auch Faktoren wie oxidativer und nitrosativer Stress sowie die ADMA-Spiegel und damit das L-Arginin-ADMA-Verhältnis.^[35][41]

Bei einer Proteinzufuhr von etwa 70–90 g/Tag ergibt sich eine rechnerische tägliche Argininzufuhr von ca. 1–5 g/Tag.^[35][44]

L-Arginin ist weit verbreitet. Die folgenden Beispiele geben einen Überblick über Arginingehalte und beziehen sich jeweils auf 100 g des Lebensmittels, zusätzlich ist der prozentuale Anteil von gebundenem Arginin am Gesamtprotein angegeben.^[45]

Alle diese Nahrungsmittel enthalten praktisch ausschließlich chemisch gebundenes L-Arginin als Proteinbestandteil, jedoch kein freies L-Arginin.

L-Arginin wird zur Behandlung einer schweren metabolischen Alkalose verwendet. In der Kinderheilkunde ist L-Arginin auch zur Behandlung eines durch eine schwere angeborene Stoffwechselstörung bedingten erhöhten Ammoniakgehaltes im Blut (Hyperammonämie) angezeigt. Diagnostisch wird L-Arginin zur Abklärung eines Wachstumshormonmangels bei Minderwuchs eingesetzt.

Als (semi)essentielle Aminosäure ist L-Arginin obligatorischer Bestandteil einer parenteralen Ernährung. In Elektrolyt-Konzentraten zum Zusatz zu Infusionslösungen und in peroralen Diätetika wird L-Arginin ebenfalls eingesetzt.^[46]

Pharmazeutisch verwendet wird meistens das L-Arginin-Hydrochlorid.

Arginin wird auch als Zusatz in fluoridhaltiger Zahnpasta untersucht, da es ein oralgesundheitsförderndes Potenzial entfaltet. So wirkt es der Kariesentstehung an verschiedenen Ansatzpunkten (Zahnhartgewebe und bakterieller Biofilm) entgegen. Die Daten basieren aber auf einer begrenzten Anzahl an Studien mit hohem Verzerrungsrisiko. Die tragende Rolle des Fluorids bleibt bestehen.^[47]

Arginin wird als Nahrungsergänzungsmittel bei unzureichender Zufuhr oder erhöhtem Bedarf als diätetisches Lebensmittel, insbesondere als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, gemäß Diätverordnung für verschiedene Krankheitszustände wie erektile Dysfunktion, Arteriosklerose im Frühstadium, Funktionsstörungen der Blutgefäß-Innenwand (endotheliale Dysfunktion) und Bluthochdruck vermarktet.^[35][39][40] Ob bei Patienten mit bestehender Herzschwäche die Einnahme von Arginin die körperliche Belastbarkeit oder die Lebensqualität verbessert, bleibt offen – die Ergebnisse einer kleinen, placebokontrollierten Studie verneinen dies.^[48]

Für die Verwendung gesundheitsbezogener Angaben (health claims), die hingegen den Beitrag von L-Arginin auf gesunde Menschen zur Unterstützung des Kreislaufsystems (Aufrechterhaltung einer normalen Durchblutung, eines gesunden Blutdrucks und der Hämatopoese), zur Unterstützung und Verbesserung der Erektion sowie zur Kräftigung der Muskeln und zur Bereitstellung von Stickoxid im Stoffwechsel betreffen, liegen nach wissenschaftlicher Beurteilung durch die europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA)^[49] keine zugelassenen Gesundheitsversprechen vor.^[50]

Aufgrund der gefäßerweiternden Funktion findet Arginin im Bodybuilding als sogenanntes „Pump-Supplement“ Anwendung. Weiterhin führt das NO zur Hemmung der Thrombozytenaggregation und -adhäsion. Dadurch wird die Bereitschaft für thrombotische Veränderungen an Gefäßplaque-Rupturen herabgesetzt, dem häufigsten Grund für zerebrale Insulte (Schlaganfall). Es wird angenommen, dass Arginin die unterdrückte Immunantwort bei schweren Verletzungen, Mangelernährung, Sepsis und nach Operationen positiv beeinflussen kann. Bei zusätzlicher Gabe werden eine verbesserte zelluläre Immunantwort, eine Abnahme verletzungsbedingter Funktionsstörungen der T-Zellen und eine verstärkte Phagozytose beobachtet. Zusätzlich wird die Ausbildung der endothelialen Dysfunktion (gestörten Gefäßfunktion) verhindert.^[51][52]

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