Eflornithin

Eflornithin (D,L-alpha-Difluormethyl-Ornithin, DFMO) ist ein enzymaktivierter, irreversibler Inhibitor der Ornithindecarboxylase und verhindert die Umwandlung von Ornithin in Putrescin, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der Biosynthese der höheren Polyamine Spermidin und Spermin. Es greift in die Regulation von Zellwachstum und -differenzierung ein und wirkt cytostatisch in Säugetierzellen/-organen.^[2] Der Arzneistoff wurde im Centre de Recherche Merrell International in Strasbourg erfunden^[3] und mit dem Ziel entwickelt, durch eine verringerte Polyaminsynthese, das Wachstum von Krebs und infektiösen Zellen zu verlangsamen.^[4]

Ergebnisse von Sequenz-^[5] und Röntgenstrukturanalysen^[6] zeigen, dass DFMO im Verlauf der enzymatischen Reaktion mit seiner α-Difluormethylgruppe kovalent an die Sulfidgruppe von Cystein-360 bindet. Da Cystein-360 ein wesentlicher Teil des aktiven Zentrums von Ornithindecarboxylase ist, bewirkt diese chemische Reaktion den Verlust der enzymatischen Aktivität.

In der Pädiatrischen Onkologie wird Eflornithin zur Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen eingesetzt, einer Krebserkrankung, die vor allem Kleinkinder betrifft.^[7] In den USA ist der Arzneistoff seit Dezember 2023 zugelassen.^[8] Dazu wird es oral gegeben. Durch die Hemmung der ODC-Aktivität verhindert Eflornithin das Wachstum und die Vermehrung von Neuroblastomzellen und reduziert dadurch die Rückfallrate, die als Hauptursache für die langfristige Sterblichkeit von rund 50 % bei Hochrisiko-Neuroblastomen gilt.^[9]

Zulassungsstudien zeigen signifikante Verbesserungen sowohl beim ereignisfreien Überleben (EFS) als auch beim Gesamtüberleben (OS) bei Patienten, die Eflornithin erhielten. Das Risiko für Krankheitsprogression, Rückfall, Zweitkrebserkrankungen oder Tod (EFS) war in der Eflornithin-Gruppe um 52 % geringer. Zudem wurde das Sterberisiko aus jeglicher Ursache (OS) um 68 % reduziert.^[10]

Diese Ergebnisse führten im Dezember 2023 zur Zulassung von Eflornithin durch die Food and Drug Administration (FDA) zur Verringerung des Rückfallrisikos bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom, die zuvor erfolgreich eine multimodale Therapie einschließlich Anti-GD2-Immuntherapie abgeschlossen hatten.^[8] In Europa zog die Firma Norgine ihren Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zurück, nachdem sich abzeichnete, dass die EMA aufgrund einer unzureichenden Datenlage die Zulassung nicht empfehlen würde.^[11]

Wegen seiner spezifischen Hemmung der ODC wirkt Eflornithin gegen den Erreger der Westafrikanischen Schlafkrankheit Trypanosoma brucei gambiense.^[12] Der Zelltod wird auf eine verringerte Produktion des notwendigen zellulären Antioxidans Trypanothion zurückgeführt. Die Parasiten sterben, weil sie reaktive Sauerstoffradikale nur ungenügend eliminieren können.^[13] DFMO wurde bereits erfolgreich in der Behandlung der Schlafkrankheit eingesetzt. Der Konzern Sanofi-Aventis, durch Fusionen mittlerweile Rechteinhaber und die WHO einigten sich auf ein Programm, das Mittel in Afrika weiterhin zur Verfügung zu stellen.^[14] In Zellen von Trypanosoma brucei rhodesiense erneuert sich die ODC wesentlich schneller als in T.brucei gambiense und daher ist dort Eflornithin weniger wirksam.

Eflornithin ist unter dem Handelsnamen Vaniqa zur Behandlung von unerwünschtem Haarwuchs (Hirsutismus) im Gesicht bei Frauen erhältlich.^[15] Durch seine Wirkung auf die Zellen im Haarfollikel wird z. B. die Bildung des Haares verlangsamt. Vaniqa ist zugelassen für Frauen mit unerwünschtem Haarwuchs (Hirsutismus) im Gesicht. Gemäß den Studien soll Vaniqa das Wachstum von Gesichtshaaren innerhalb von acht Wochen deutlich verlangsamen – vorausgesetzt die Creme wird zweimal täglich im Abstand von acht Stunden auf die gereinigte, trockene Haut aufgetragen, einmassiert und dort mindestens vier Stunden belassen. Für einen dauerhaften Erfolg ist eine Dauerbehandlung notwendig, da sich etwa acht Wochen nach Beendigung der Therapie der ursprüngliche Zustand wieder einstellt. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde laut Fachinformation^[16][17] in zwei Studien mit knapp 600 Frauen mit exzessivem Haarwuchs im Gesicht über 24 Wochen getestet.

Resultat

• 6 % rein, fast rein
• 29 % deutliche Besserung
• 35 % Besserung
• 30 % keine Besserung/Verschlechterung

Im Vergleich dazu besserte sich bei ebenfalls einem Drittel der Haarwuchs allein auf Basis der Cremegrundlage. Als sehr häufige Nebenwirkung (>10 %) wurde eine im Allgemeinen leichte Akne festgestellt, häufig (1 % bis 10 %) traten Pseudofolliculitis barbae, Alopezie, Kribbeln, Juckreiz, Brennen, Stechen, trockene Haut, Hautrötung, -reizungen, -ausschlag und Follikulitis auf. Da Vaniqa keine Enthaarungscreme ist, ist eine herkömmliche Haarentfernung weiterhin notwendig. Allerdings sollen die Abstände zwischen den Haarentfernungen durch das verlangsamte Wachstum größer werden.

• Eflornithin zur Behandlung des Hirsutismus ist in Deutschland, Österreich und der Schweiz unter dem Namen Vaniqa im Handel erhältlich.
• Das Elfornithin-Arzneimittel zur Behandlung von Hochrisiko-Neublastomen wird in den USA unter dem Namen Iwilfin vertrieben.^[18]

• WHO-Eflornithin in der Behandlung der Schlafkrankheit (Memento vom 25. März 2006 im Internet Archive) (englisch)

1. ↑ Datenblatt DL-α-Difluoromethylornithine hydrochloride hydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. März 2011 (PDF).
2. ↑ Charles Danzin, Michel J. Jung, Jeffrey Grove, Philippe Bey: Effect of α-difluoromethylornithine, an enzyme-activated irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase, on polyamine levels in rat tissues. In: Life Sciences. Band 24, Nr. 6, 5. Februar 1979, S. 519–524, doi:10.1016/0024-3205(79)90173-5. 
3. ↑ Patent US4413141A: 2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid. Angemeldet am 17. September 1982, veröffentlicht am 1. November 1983, Anmelder: Merrell Toraude & Co, Erfinder: Philippe Bey, Michel Jung.‌
4. ↑ Frank L. Meyskens, Eugene W. Gerner: Development of Difluoromethylornithine (DFMO) as a Chemopreventive Agent. In: Clinical Cancer Research. Band 5, Mai 1999, S. 945–951, PMID 10353725. 
5. ↑ Richard Poulin, Li Lu, Bradley Ackermann, Philippe Bey, Anthony E. Pegg: Mechanism of the Irreversible Inactivation of Mouse Ornithine Decarboxylase by alpha-Difluoromethylornithine. In: The Journal of Biological Chemistry. Band 267, Nr. 1, 5. Januar 1992, S. 150–158, doi:10.1016/S0021-9258(18)48472-4. 
6. ↑ Andrew D. Kern et al.: Structure of mammalian ornithine decarboxylase at 1.6 Å resolution: stereochemical implications of PLP-dependent amino acid decarboxylases. In: Structure. Band 7, Nr. 5, 15. Mai 1999, S. 567–581, doi:10.1016/S0969-2126(99)80073-2. 
7. ↑ J. Schramm et al.: Polyamine Inhibition with DFMO: Shifting the Paradigm in Neuroblastoma Therapy. In: Journal of Clinical Medicine. Band 14, 7. Februar 2025, S. 1068–1079, doi:10.3390/jcm14041068. 
8. ↑ ^{a b} FDA approves eflornithine for adult and pediatric patients with high-risk neuroblastoma, PM FDA vom 13. Dezember 2023 (englisch), abgerufen am 28. Februar 2025
9. ↑ Eflornithine as Postimmunotherapy Maintenance in High-Risk Neuroblastoma, J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):90-102. doi:10.1200/JCO.22.02875. Epub 2023 Oct 26. PMID 37883734; PMCID: PMC 10730038 (freier Volltext), abgerufen am 28. Februar 2025
10. ↑ US Food and Drug Administration Approval Summary: Eflornithine for High-Risk Neuroblastoma, J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3047-3057. doi:10.1200/JCO.24.00546. Epub 2024 Jun 25. PMID 38917371; PMCID: PMC 11365752 (freier Volltext), abgerufen am 28. Februar 2025
11. ↑ Ifinwil (eflornithine), ema.europa.eu, 25. Juli 2025.
12. ↑ S. Van Nieuwenhove, P.J. Schechter, J. Declercq, G. Boné, J. Burke, A. Sjoerdsma: Treatment of gambiense sleeping sickness in the Sudan with oral DFMO (DL-α-difluoromethylornithine), an inhibitor of ornithine decarboxylase; first field trial. In: Transactions of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. Band 79, Nr. 5, 1. Januar 1985, S. 692–698, doi:10.1016/0035-9203(85)90195-6, PMID 3938090. 
13. ↑ Alan H. Fairlamb, Graeme B. Henderson, Cyrus J. Bacchi, Anthony Cerami: In vivo effects of difluoromethylornithine on trypanothione and polyamine levels in bloodstream forms of Trypanosoma brucei. In: Molecular and Biochemical Parasitology. Band 24, Nr. 2, 1987, S. 185–191, doi:10.1016/0166-6851. 
14. ↑ Supply of sleeping sickness drugs confirmed. Abgerufen am 22. März 2014 (englisch). 
15. ↑ B. Malhotra, R. Noveck, D. Behr, M. Palmisano: Percutaneous absorption and pharmacokinetics of eflornithine HCl 13.9% cream in women with unwanted facial hair. In: Journal of clinical pharmacology. Band 41, Nummer 9, September 2001, S. 972–978, PMID 11549102.
16. ↑ Bristol-Myers Squibb: Amerikanische Packungsbeilage von VANIQA (2000) online (abgerufen am 14. November 2006; PDF; 136 kB).
17. ↑ Fachinformation Vaniqa 11,5 % Creme (abgerufen am 1. Januar 2013; PDF; 187 kB).
18. ↑ About IWILFIN, Produkt Website, abgerufen am 28. Februar 2025