Fluoxetin

Fluoxetin ist ein gegen Depressionen, Angststörungen und Zwangsstörungen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum und Anxiolytikum). Er zählt zur Klasse der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Fluoxetin war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt.^[3][4] Seit 2007 wird Fluoxetin zur Behandlung von mittleren und schweren Depressionen, Angststörungen und Zwangshandlungen in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO geführt.^[5]

Die Hauptwirkung besteht in der Hemmung der Aufnahme von Serotonin durch den Serotonintransporter aus dem synaptischen Spalt, wodurch die Serotoninwirkung verlängert wird. Darüber hinaus hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf die Serotonin-Rezeptoren 5-HT_2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen.^[6] Fluoxetin bindet an TrkB (den Rezeptor für BDNF), wodurch ERK1/2- und NF-κB-Signalwege moduliert werden.^[7]

Fluoxetin ist wirksamer in Verbindung mit kognitiver Verhaltenstherapie.^[8] Im Vergleich zu Agomelatin, Amitriptylin, Escitalopram, Mirtazapin, Paroxetin, Venlafaxin und Vortioxetin ist Fluoxetin weniger wirksam zur Behandlung von Depressionen,^[9] besitzt aber eine hohe Akzeptanz und eine geringe Abbruchrate.^[9][10] Die Cochrane-Organisation empfiehlt trotz geringer Wirksamkeit die Verwendung von Sertralin, Escitalopram, Duloxetin oder Fluoxetin als Antidepressivum in Kindern.^[11] Bei der Behandlung von Angststörungen ist Fluoxetin wirksam bei Erwachsenen^[12] und Kindern.^[13][14] Die Cochrane-Organisation stellte eine erhöhte Wirksamkeit bei Angststörungen für Fluoxetin, Diazepam, Alprazolam, Clonazepam, Paroxetin, Venlafaxin, Clomipramin und Adinazolam fest.^[15] Fluoxetin ist wirksam bei der Behandlung von Zwangsstörungen in Erwachsenen^[16] und Kindern.^[17][18][19]

Seine hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme wie Cytochrom P450 2D6 oder (ebenfalls aus der Cytochrom-P450-Gruppe) CYP2C19 wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht.^[22]

Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).^[23] Es wird zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit,^[24] Krebs,^[25] entzündungsbasierten Schmerzen oder der Hyperalgesie bei Entzug von Opioiden untersucht.^[26]

Fluoxetin ist verschreibungspflichtig und wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.^[27] 2001 wurde in den USA das Retardpräparat Prozac Weekly zugelassen, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält und nur einmal in der Woche eingenommen werden muss.^[28]

Fluoxetin darf nicht zusammen mit MAO-Hemmern eingenommen werden, weil sonst sehr schwere oder sogar tödliche Nebenwirkungen auftreten können (Serotonin-Syndrom).^[29] Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer beziehungsweise einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen.^[29] Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen.^[29] Die Umstellung von Fluoxetin auf einen MAO-Hemmer und umgekehrt darf nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle erfolgen. Fluoxetin sollte nicht gleichzeitig mit Linezolid oder intravenösem Methylenblau gegeben werden.^[29]

Fluoxetin darf nicht zusammen mit Pimozid oder Thioridazin wegen des Risikos einer QT-Intervallsverlängerung und von Arzneimittelwechselwirkungen.^[29] Wenn Prozac mit Olanzapin kombiniert wird, den dortigen Abschnitt zu Wechselwirkungen beachten.^[29] Fluoxetin darf nicht bei Allergie gegen Arzneimittelbestandteile verwendet werden.^[29]

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Fluoxetin zählen laut Herstellerangaben: abnormale Träume, abnormale Ejakulation, Anorexia nervosa, Angst, Asthenie, Durchfall, Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, grippeähnliche Zustände, Impotenz, Schlaflosigkeit, verringerte Libido, Übelkeit, Nervosität, Pharyngitis, Hautausschlag, Sinusitis, Schläfrigkeit, Schwitzen, Tremor, Vasodilatation und Gähnen.^[29] Vorübergehend können erhöhte Werte für die Serum-Aminotransferase und in seltenen Fällen kann ein Leberschaden auftreten.^[30] Fluoxetin hat eine stärker stimulierende Wirkung als andere SSRI^[31] und erzeugt tendenziell mehr dermatologische Nebenwirkungen.^[32] In der EU^[33] und in Kanada^[34] werden Patienten auf eine mögliche verlängerte bis dauerhafte Impotenz nach Absetzen von Fluoxetin oder anderen SSRI hingewiesen.

Aufgrund des vergleichsweise langsamen Abbaus von Fluoxetin (Biologische Halbwertszeit 1–4 Tage)^[35] ist ein Entzugssyndrom nach Absetzen weniger ausgeprägt als bei Paroxetin.^[36][37] Daher ist ein Ausschleichen beim Absetzen nicht notwendig.^[38] Fluoxetin wird als Ersatztherapie beim Ausschleichen anderer SSRI verwendet.^[39]

Bei Minderjährigen und jungen Erwachsenen sollte das Auftreten suizidaler Gedanken überwacht werden.^[29] Bei bipolarer Störung sollten Manie und Hypomanie überwacht werden.^[29] Fluoxetin kann die Neigung zu Krampfanfällen und zu Blutungen verstärken.^[29] Die Verwendung von Fluoxetin kann zu Gewichtsverlust führen und ein Engwinkelglaukom hervorrufen.^[29] Bei Patienten mit SIADH kann eine Hyponaträmie auftreten.^[29] Bei Patienten mit Risiko für QT-Intervallsverlängerung sollte Fluoxetin mit Vorsicht angewendet werden.^[29] Fluoxetin kann die geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigen – unter der Einnahme von Fluoxetin sollten Maschinen mit Vorsicht bedient werden.^[29]

In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechslung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert. Daher ist hier besondere Vorsicht geboten. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut, Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid), Linezolid (Antibiotikum), Tramadol, Triptane, Lithium und Tryptophan.

Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten.
Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.^[40]

Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung (94 Prozent) und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19.^[41] Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt.^[42] Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt.^[43] Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.

Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen^[44] (bzw. 1–4 Tage nach nur einmaliger Gabe^[45]). Sein aktiver Metabolit Norfluoxetin weist eine noch längere Halbwertszeit auf, die etwa 4 bis 16 Tage^[44] (7 bis 15 Tage^[45]) beträgt. Dadurch verbleibt wirksame Substanz nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen im Körper, was bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss.^[44]

Fluoxetin ist bei Kindern ab acht Jahren zugelassen.^[46] Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Depression unter Berücksichtigung des Suizidrisikos in Kombination mit einer gleichzeitigen psychotherapeutischen Behandlung indiziert.^[47][48][49] Die EMA empfiehlt eine Verwendung von Fluoxetin bei Kindern und Adoleszenten nur in Verbindung mit Psychotherapie, und nur, wenn die Patienten nach vier bis sechs Sitzungen Psychotherapie ohne Medikation nicht darauf ansprechen.^[50] Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung.^[51]

In der Veterinärmedizin wird Fluoxetin bei verschiedenen Angstverhalten unter dem Namen Reconcile eingesetzt, insbesondere in Verbindung mit Training, z. B. bei Hunden,^[52][53] Katzen^[54] und Pferden.^[55] Bei Pferden wurde der Metabolit Norfluoxetin nicht gefunden.^[56]

Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum und wird therapeutisch als Racemat, also der 1:1-Mischung von (S)- und (R)-Isomer, eingesetzt. Auch der primäre und ebenfalls pharmakologisch wirksame Metabolit Norfluoxetin kommt in Form seines (S)- und (R)-Isomers vor. Je beide Enantiomere von Fluoxetin und Norfluoxetin wirken als potente Inhibitoren der Serotoninwiederaufnahme, wobei (S)-Fluoxetin etwa 1,5-fach und (S)-Norfluoxetin rund 20-fach stärker wirkt als das jeweils zugehörige (R)-Enantiomer.^[57]

Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluoxetin in der Literatur beschrieben.^[58]

Die zuerst beschriebene Synthese (Eli Lilly, USA 1975) ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu racemischen Fluoxetin.^[59] Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.

Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotonerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen.^[60][61] Fluoxetin wurde ab 1972 vom Pharmakonzern Lilly durch die Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt und 1986 als der angeblich weltweit erste SSRI am Markt eingeführt.^[62][63] Diese Behauptung wurde modifiziert, da bereits einige Jahre zuvor kurzzeitig Zimelidin als erstes SSRI auf dem Markt gewesen war (welches allerdings bereits 1983 nach 18 Monaten wegen schwerer Nebenwirkungen wieder vom Markt genommen werden musste^[64]).^[4] Fluoxetin ist der älteste zugelassene SSRI.^[65] Starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. Im Jahr 2023 war Fluoxetin in den USA der 18.-meistverschriebene Arzneistoff und das vierthäufigst verschriebene Antidepressivum mit mehr als 27 Millionen Verschreibungen.^[66][67]

Humanmedizin

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (nicht mehr im Handel), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH)^{[68][69][70][71]}

Tiermedizin

Reconcile

• Bewertung (infomed)

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