Metabolische Flexibilität

Metabolische Flexibilität oder auch Stoffwechselflexibilität ist die Fähigkeit, den Stoffwechsel in Reaktion auf körperliche Aktivität oder verfügbare Energiesubstrate (insbesondere Fette und Kohlenhydrate) anzupassen.

Definition

Der Begriff metabolische Flexibilität umfasst mehrere verwandte, aber unterschiedliche Konzepte:

Substrat-Flexibilität (Fett ↔ Kohlenhydrate)

Ein Organismus kann als metabolisch flexibel bezeichnet werden, wenn er fähig ist, je nach Verfügbarkeit entweder Kohlenhydrate oder Fette effizient zu verwerten.[1] Nach dieser Definition lässt sich die metabolische Flexibilität mithilfe des respiratorischen Quotienten (RQ) quantifizieren: Ein RQ von ~0,7 zeigt reine Fettverbrennung, ein RQ von ~1,0 reine Kohlenhydratverbrennung.[2] Diese Form der metabolischen Flexibilität wird durch Insulinresistenz verringert.[3]

Effizienz-Flexibilität (Aerob ↔ Anaerob)

Metabolische Inflexibilität wurde ursprünglich beschrieben als die eingeschränkte Fähigkeit, Energie entweder durch aerobe oder anaerobe Atmung zu erzeugen.[4] Diese Achse betrifft die Effizienz der Glukoseverwertung: Bei hoher Effizienz wird Pyruvat aerob zu Acetyl-CoA umgewandelt (36 ATP pro Glukosemolekül), bei niedriger Effizienz anaerob zu Laktat (2 ATP pro Glukosemolekül).

Insulin-Reaktivität

Eine dritte Definition beschreibt metabolische Inflexibilität als die Unfähigkeit des Muskels, die Glukoseoxidation als Reaktion auf Insulin zu steigern.[5] Diese Definition fokussiert auf die Signalwirkung von Insulin auf den Muskelstoffwechsel.

Metabolische Flexibilität und Altern

Mit dem Altern nimmt die metabolische Flexibilität in allen drei Achsen ab:

Substrat-Flexibilität: Ein sedentärer Lebensstil mit permanenter Kohlenhydratverfügbarkeit führt dazu, dass die Enzyme für die Fettoxidation herunterreguliert werden – der Körper „verlernt“ die Fettverbrennung und wird abhängig von externer Glukosezufuhr.[6]

Effizienz-Flexibilität: Parallel dazu sinkt die Pyruvatdehydrogenase-Aktivität durch mitochondriale Dysfunktion und oxidativen Stress, wodurch Pyruvat vermehrt anaerob zu Laktat statt aerob zu Acetyl-CoA umgewandelt wird.[7] Die Fettverbrennung in Ruhe bleibt davon zunächst unberührt, da Fettsäuren via Beta-Oxidation direkt zu Acetyl-CoA abgebaut werden und die Pyruvatdehydrogenase dabei umgangen wird. Das Problem manifestiert sich bei Belastung: Glukose wird ineffizient verwertet (2 statt 36 ATP pro Molekül), was zu schnellerer Erschöpfung führt.

Insulin-Reaktivität: Mit zunehmendem Alter nimmt die Fähigkeit ab, intrazellulär auf das Insulinsignal mit gesteigerter Glukoseoxidation zu reagieren.[6] Die Muskelzellen schalten schlechter von Fettverbrennung auf die Nutzung von Glukose und gespeichertem Glykogen um – selbst wenn diese Substrate verfügbar sind. Zusätzlich entwickelt sich häufig eine Insulinresistenz, bei der die Glukoseaufnahme aus dem Blut in die Zellen vermindert ist. Beide Defizite zusammen beeinträchtigen die Fähigkeit, postprandiale Blutzuckerspitzen effektiv zu verarbeiten.

Die dreifache Falle: Bei untrainierten älteren Menschen können alle drei Defizite gleichzeitig vorliegen und sich gegenseitig verstärken: Der Körper kann weder Fett effizient als Brennstoff nutzen (herunterregulierte Fettoxidations-Enzyme), noch Glukose effizient verwerten (reduzierte Pyruvatdehydrogenase-Aktivität), noch auf das Insulinsignal mit erhöhter Glukose- und Glykogennutzung reagieren (verminderte Insulin-Reaktivität). Liegt zusätzlich Insulinresistenz vor, erreicht Blutglukose die Muskelzellen nur eingeschränkt. Die Betroffenen sind metabolisch „gefangen“: In Ruhe fehlt die Fähigkeit zur Fettverbrennung, bei Belastung wird Glukose ineffizient zu Laktat umgewandelt. Dies erzeugt eine paradoxe Abhängigkeit von häufiger Kohlenhydratzufuhr trotz ineffizienter Verwertung – verbunden mit schneller Ermüdung bei mäßiger Anstrengung. Bewegungsvermeidung verstärkt alle Defizite weiter und kann einen Teufelskreis etablieren.

Regelmäßiges aerobes Training im niedrigen Intensitätsbereich (Zone-2-Training) kann diesen Problemen entgegenwirken: Es stimuliert die mitochondriale Biogenese, reaktiviert die Fettoxidations-Enzyme, verbessert die Pyruvatdehydrogenase-Aktivität, erhöht die Insulin-Reaktivität und kann einer Insulinresistenz vorbeugen.[6]

Akute Beeinträchtigung durch Infektionen

Ein virusverursachter Zytokinsturm kann die metabolische Flexibilität akut beeinträchtigen, indem er den Pyruvatdehydrogenase-Komplex und andere Enzyme inaktiviert.[8] Dies erklärt die ausgeprägte Fatigue bei schweren Infektionen und könnte ein Mechanismus hinter Long COVID sein.

Siehe auch

Einzelnachweise

  1. ↑ Sungmi Park, Jae-Han Jeon, Byong-Keol Min, Chae-Myeong Ha, Themis Thoudam, Bo-Yoon Park, In-Kyu Lee: Role of the Pyruvate Dehydrogenase Complex in Metabolic Remodeling: Differential Pyruvate Dehydrogenase Complex Functions in Metabolism. In: Diabetes & Metabolism Journal. Band 42, Nr. 4, 2018, ISSN 2233-6079, S. 270, doi:10.4093/dmj.2018.0101, PMID 30136450, PMC 6107359 (freier Volltext) – (e-dmj.org).
  2. ↑ John P. Thyfault, E. Matthew Morris: Intrinsic (Genetic) Aerobic Fitness Impacts Susceptibility for Metabolic Disease. In: Exercise and Sport Sciences Reviews. Band 45, Nr. 1, Januar 2017, ISSN 1538-3008, S. 7–15, doi:10.1249/JES.0000000000000087, PMID 27433978, PMC 5161693 (freier Volltext) – (lww.com).
  3. ↑ Xin Cao, John P. Thyfault: Exercise drives metabolic integration between muscle, adipose and liver metabolism and protects against aging-related diseases. In: Experimental Gerontology. Band 176, Juni 2023, S. 112178, doi:10.1016/j.exger.2023.112178, PMID 37085127 (elsevier.com).
  4. ↑ Bret H. Goodpaster, Lauren M. Sparks: Metabolic Flexibility in Health and Disease. In: Cell Metabolism. Band 25, Nr. 5, Mai 2017, S. 1027–1036, doi:10.1016/j.cmet.2017.04.015, PMID 28467922, PMC 5513193 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  5. ↑ D E Kelley, L J Mandarino: Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. In: Diabetes. Band 49, Nr. 5, 1. Mai 2000, ISSN 0012-1797, S. 677–683, doi:10.2337/diabetes.49.5.677, PMID 10905472 (diabetesjournals.org).
  6. ↑ a b c Xin Cao, John P. Thyfault: Exercise drives metabolic integration between muscle, adipose and liver metabolism and protects against aging-related diseases. In: Experimental Gerontology. Band 176, Juni 2023, S. 112178, doi:10.1016/j.exger.2023.112178, PMID 37085127 (elsevier.com).
  7. ↑ Richard L. Veech, Patrick C. Bradshaw, Kieran Clarke, William Curtis, Robert Pawlosky, M. Todd King: Ketone bodies mimic the life span extending properties of caloric restriction. In: IUBMB Life. Band 69, Nr. 5, Mai 2017, ISSN 1521-6543, S. 305–314, doi:10.1002/iub.1627, PMID 28371201 (wiley.com).
  8. ↑ Patrick C. Bradshaw, William A. Seeds, Alexandra C. Miller, Vikrant R. Mahajan, William M. Curtis: COVID-19: Proposing a Ketone-Based Metabolic Therapy as a Treatment to Blunt the Cytokine Storm. In: Oxidative Medicine and Cellular Longevity. Band 2020, 16. September 2020, ISSN 1942-0900, S. 1–34, doi:10.1155/2020/6401341, PMID 33014275, PMC 7519203 (freier Volltext) – (hindawi.com).
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