Hereditärer Adenosindesaminase-Mangel

Der Hereditäre Adenosindesaminase-Mangel ist eine sehr seltene angeborene Immunmangelerkrankung (ADA-SCID), die zu den schweren kombinierten Immundefizienzen (SCID) gezählt wird. Die Entwicklung der Lymphozyten ist schwer gestört, sodass eine schwere Lymphopenie mit sehr niedrigen Immunglobulin-Spiegeln vorliegt, und dadurch wiederholt schwere Infektionen auftreten.^[1][2][3] Unbehandelt liegt die Lebenserwartung unter zwei Jahren. Dazu kommen häufig zahlreiche weitere schwere nicht-immunologische Probleme.^[4]

Synonyme sind: Chondrodysplasie, metaphysäre mit Thymolymphopenie; ADA-Mangel; Adenosin-Desaminase-Mangel, Schwere kombinierte Immundefizienz durch Adenosin-Desaminase (ADA)-Mangel; ADA-defiziente SCID; Lymphoplasmozytäre hereditäre Dysgenesie; englisch Adenosine deaminase deficient SCID; Adenosine deaminase deficient severe combined immunodeficiency

Die Erstbeschreibung stammt aus dem Jahre 1961 durch den schweizerischen Pädiater W. H. Hitzig und H. Willi.^[5]

Die Häufigkeit wird mit 1–9 zu 1.000.000 angegeben, die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Beide Geschlechter sind betroffen.

Bei etwa 10–15 % der Patienten mit einem schweren Immundefekt (SCID) liegt ein Adenosindesaminase-Mangel vor.^[2]

Dem Mangel liegen Mutationen im ADA-Gen auf Chromosom 20 Genort q13.12 zugrunde, welches für das Enzym Adenosin-Desaminase kodiert.^[6] Bei diesem Enzymmangel ist die Synthese von dADP, dGDP, dUDP und dCDP gestört aufgrund einer indirekten Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase. Die Adenosin-Desaminase desaminiert Adenosin zu Inosin und Desoxyadenosin zu Desoxyinosin. Bei einem Enzymmangel wird Desoxyadenosin angereichert und vermehrt zu dATP phosphoryliert. Erhöhte Konzentrationen von dATP hemmen die Ribonukleotid-Reduktase, wodurch die Synthese der anderen Desoxyribonukleotide gehemmt wird. Infolgedessen kommt es zu einer Störung der DNA-Synthese, die vor allem die Proliferation der Lymphozyten behindert, was einen schweren Immundefekt verursacht. Der ADA-Mangel führt außerdem zu giftigen Konzentrationen von Purin-Metaboliten.^[2]

Je nach Auftreten der ersten Krankheitszeichen (und Ausmaß der Enzymhemmung) werden folgende klinische Formen unterschieden:^[2][3]

• Early onset (klassischer ADA-Mangel), (in 80 %): überwiegende Manifestation in den ersten 3 Lebensmonaten. ADA-Aktivität < 0,01 %, zusätzlich mit Fehlbildungen oder Störungen an Skelett, Nieren und Nervensystem sowie Schwerhörigkeit.
• Delayed onset (in 15 %): Manifestation im ersten bis zweiten Lebensjahr mit einer verbleibenden ADA-Aktivität von 1–2 %
• Late onset (in 5 %): Manifestation im 3.-15. Lebensjahr mit einer ADA-Aktivität bei 3–5 %; . Typisch sind rezidivierende oder auch persistierende Herpes-simplex-Infektionen, Bakterielle Infektion der Nasennebenhöhlen und der Bronchien, Autoimmunerkrankungen
• Partieller ADA-Mangel (selten): Erstmanifestation ab dem vierten Lebensjahr bis ins Erwachsenenalter mit einer ADA-Restaktivität von 5 to 80%

Bei höherer Enzymaktivität verlaufen Infektionen weniger schwer.^[2][7]

Primär kommt es zu wiederkehrenden und schweren Infektionskrankheiten bei Neugeborenen und Kleinkindern, die lebensbedrohlich verlaufen können.^[1][2] Dafür verantwortlich ist ein kombinierter zellulärer und humoraler Immundefekt mit verminderten Immunglobulinen, gestörter Funktion der B-Lymphozyten und T-Lymphozyten. Enstprechend fehlt der Thymus in der Sonografie mit fehlendem Thymusschatten auf dem Röntgen-Thorax.

Dazu kommen in der Regel Gedeihstörungen und Entwicklungsverzögerungen, chronische Durchfälle, Kleinwuchs und eine chronische Candidose.

Neben den immunologischen Symptomen und daraus resultierenden sekundären Befunden sind auch nicht-immunologische Symptome häufig, aber variabel:^[4]

• sensorineurale Taubheit
• Metaphysäre Dysplasie mit quadratischem Becken, kurzen und in der Metaphyse aufgetriebenen Röhrenknochen und kurzen Rippen
• Verhaltensaufälligkeiten
• urogenitale Fehlbildungen

Die Diagnose erfolgt inzwischen durch Genanalyse und Beschreibung der exakten Mutation. Zur Verlaufskontrolle unter Therapie werden vor allem Messungen der ADA-Enzymaktivität vorgenommen. Erhöhte dATP-Spiegel im Blutplasma und vermehrtes Deoxy-Adenosin im Urin waren früher wichtige Diagnsoehilfen.

In der Pränataldiagnostik kann der Nachweis aus Amnion- oder Trophoblasten-Kulturen erfolgen.^[2]

Differenzialdiagnostisch sind vor allem andere Formen eines schweren Immunnmangels (SCID) abzugrenzen.^[2]

Durch die Einführung eines allgemeinen Neugeborenenscreenings auf ADA-Mangel wird die Diagnostik aktuell meist schon vor Auftreten einer ersten schweren Infektion gestellt, wodurch die Chancen auf eine erfolgreiche Behandlung und eine nachfolgend normale Entwicklung deutlich gestiegen sind.

Zur Behandlung kommen kurzfristig eine Enzymersatztherapie sowie langfristig eine Stammzell-Transplantation oder eine Gentherapie infrage.^[2][4]

Durch die Gabe von pegylierter Adenosin-Desaminase können die toxischen Metabolite abgebaut werden und eine systemische Detoxifikation durchgeführt werden. Dies führt zu einer partiellen Rekonstitution des Immunsystems, das aber inkomplett bleibt. Hierdurch verbleibt ein progressives Langzeit-Risiko für opportunistische Infekte mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen und Krebs. Daher sollte eine Enzymersatztherapie nur kurzfristig eingesetzt werden, zur "Stabilisierung" vor einer Stammzelltransplantation oder Gentherapie.

Durch eine allogene Stammzelltransplantation werden immunkompetente Lymphozyten mit ADA-Aktivität transplantiert, sodass es auch über die Rekonstitution eines vollständig funktionierenden Immunsystems zu einer Detoxikation der Adenin-Metabolite kommt.

Dadurch, dass alle Neugeborenen inzwischen im Rahmen eines Screenings auf einen ADA-Mangel untersucht werden, können nun Neugeborene vor einer ersten schweren Infektion behandelt werden. Durch die frühe Diagnosestellung und durch Fortschritte bei der Stammzelltransplantation überleben inzwischen bis zu 85 % der Kinder langfristig nach der Transplantation und mehr als 70 % haben keine weiteren schweren Infektionen. Trotzdem verbleibt ein Risiko für transplantations-assoziierte Komplikationen und vor allem für eine Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR).

Die erste Gentherapie wurde im Jahr 1990 an einem vierjährigen Mädchen durchgeführt.^[8]

Aktuell werden autologe, also körpereigene hämatopoetische Stammzellen entnommen und "ex vivo" gentherapeutisch verändert. Zugleich erfolgt eine nicht-myeloablative Konditionierung der Patienten mit Busulfan, bevor die modifizierten Stammzellen wieder zurückgegeben werden. Als Mediator zur Übertragung des neuen Genabschnittes wurden anfangs Gammaretroviren eingesetzt, wodurch aber ein Risiko für eine Insertions-Onkogenese entsteht (wobei der neue Genabschnitt an einer falschen Stelle eingesetzt wird und dort einen Tumor aktiviert) und auch ein Fall einer T-Zell-Leukämie beobachtet wurde.

Eine britisch-amerikanische Studiengruppe hat daraufhin als Vektor einen selbst-inaktivierenden Lentivirus der dritten Generation eingesetzt (AEFS-ADA LV), durch den eine Insertions-Onkogenese vermieden wird. In einer Verlaufsstudie mit 62 Patienten war 2025 nach mindestens fünf Jahren (Median 7,5 Jahre) haben alle Kidner überlebt und 95 % keine weiteren schweren Infektionen erlitten. Fast alle konnten auch die vorherige IgG-Ersatztherapie beenden (58 von 62 Patienten).^[4]

• E. South, E. Cox, N. Meader, N. Woolacott, S. Griffin: Strimvelis for Treating Severe Combined Immunodeficiency Caused by Adenosine Deaminase Deficiency: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Highly Specialised Technology Evaluation. In: PharmacoEconomics - open. Band 3, Nummer 2, Juni 2019, S. 151–161, doi:10.1007/s41669-018-0102-3, PMID 30334168, PMC 6533345 (freier Volltext) (Review).
• D. B. Kohn, M. S. Hershfield, J. M. Puck, A. Aiuti, A. Blincoe, H. B. Gaspar, L. D. Notarangelo, E. Grunebaum: Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency. In: The Journal of allergy and clinical immunology. Band 143, Nummer 3, März 2019, S. 852–863, doi:10.1016/j.jaci.2018.08.024, PMID 30194989, PMC 6688493 (freier Volltext).
• A. M. Flinn, A. R. Gennery: Adenosine deaminase deficiency: a review. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 13, Nummer 1, 04 2018, S. 65, doi:10.1186/s13023-018-0807-5, PMID 29690908, PMC 5916829 (freier Volltext) (Review).

1. ↑ ^{a b} Bernfried Leiber (Begründer): Die klinischen Syndrome. Syndrome, Sequenzen und Symptomenkomplexe. Hrsg.: G. Burg, J. Kunze, D. Pongratz, P. G. Scheurlen, A. Schinzel, J. Spranger. 7., völlig neu bearb. Auflage. Band 2: Symptome. Urban & Schwarzenberg, München u. a. 1990, ISBN 3-541-01727-9. 
2. ↑ ^{a b c d e f g h i} Eintrag zu Immundefekt, kombinierter schwerer, durch Adenosin-Desaminase-Mangel. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
3. ↑ ^{a b} Enzyklopädie Dermatologie
4. ↑ ^{a b c d} Claire Booth, Katelyn Masiuk, Konstantinos Vazouras, Augustine Fernandes, Jinhua Xu-Bayford, Beatriz Campo Fernandez, Sohini Roy, Donald B. Kohn et al.: Long-Term Safety and Efficacy of Gene Therapy for Adenosine Deaminase Deficiency New England Journal of Medicine 2025, Band 393, Ausgabe 15 vom 16. Oktober 2025, Seiten 1486-1497, DOI: 10.1056/NEJMoa2502754
5. ↑ W. H. Hitzig, H. Willi: Hereditary lymphoplasmocytic dysgenesis (Alymphocytose mit Agammaglobulinämia). In: Schweizerische Medizinische Wochenschrift 1961, Bd. 91, S. 1625–1633
6. ↑ Severe combined immunodeficiency due to ADA deficiency . In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
7. ↑ F. X. Arredondo-Vega, I. Santisteban, E. Richard, P. Bali, M. Koleilat, M. Loubser, A. Al-Ghonaium, M. Al-Helali, M. S. Hershfield: Adenosine deaminase deficiency with mosaicism for a "second-site suppressor" of a splicing mutation: decline in revertant T lymphocytes during enzyme replacement therapy. In: Blood. Band 99, Nummer 3, Februar 2002, S. 1005–1013, doi:10.1182/blood.v99.3.1005, PMID 11807006.
8. ↑ Heilsame Fracht. In: Der Spiegel, Heft 39, 1990, S. 293–300.

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