14-3-3-Proteine

14-3-3-Protein sind eine Familie konservierter regulatorischer Proteine, die in allen eukaryotischen Zellen exprimiert werden. Sie können eine Vielzahl funktionell unterschiedlicher Proteine der Signaltransduktion binden, darunter Kinasen, Phosphatasen und Membranrezeptoren. Mehr als 200 Signalproteine wurden als Liganden von 14-3-3 beschrieben.

Erhöhte Konzentrationen von 14-3-3-Protein im Liquor cerebrospinalis sind in der Regel ein Zeichen für eine rasche Neurodegeneration und ein häufiger Indikator für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.[1]

Eigenschaften

Sieben Gene kodieren in den meisten Säugetieren sieben verschiedene 14-3-3-Proteine (siehe unten: Menschliche Gene). In vielen höheren Pflanzen sind es 13–15 Gene, wobei diese in Pilzen typischerweise nur paarweise vorkommen. Protisten besitzen mindestens eines. Eukaryoten können den Verlust eines einzelnen 14-3-3-Gens tolerieren, solange mehrere Gene exprimiert werden. Die Deletion aller 14-3-3-Proteine (experimentell in Hefe nachgewiesen) führt jedoch zum Zelltod.

14-3-3-Proteine sind strukturell ähnlich der Tetratrico-Peptid-Repeat-(TPR)-Superfamilie. Diese Proteine besitzen in der Regel neun oder zehn α-Helices und bilden meist Homo- und/oder Heterodimere entlang ihrer N-terminalen Helices. Sie enthalten eine Reihe bekannter Modifikationsdomänen, darunter Regionen für die Interaktion mit zweiwertigen Kationen, Phosphorylierung und Acetylierung sowie proteolytische Spaltung.[2]

14-3-3 bindet an bestimmte Peptide. Es gibt gängige Erkennungsmotive für 14-3-3-Proteine, die einen phosphorylierten Serin- oder Threoninrest enthalten; allerdings wurde auch die Bindung an nicht-phosphorylierte Liganden beschrieben. Diese Interaktion erfolgt entlang einer sogenannten Bindungsfurche oder -spalte, die amphipathisch ist.

14-3-3 Erkennungsmotive[3]
Kanonische

R[^DE]{0,2}[^DEPG]([ST])(([FWYLMV].) |([^PRIKGN]P) |([^PRIKGN].{2,4}[VILMFWYP]))

C-Terminus

R[^DE]{0,2}[^DEPG]([ST])[^P]{0,1}$

Nicht-Phosphos (ATP)

IR[^P] [^P]N[^P] [^P]WR[^P]W[YFH] [ITML] [^P]Y[IVL]

Alle Einträge sind im Format regulärer Ausdruck formatiert. Zeilenumbrüche wurden in „oder“-Fällen zur besseren Lesbarkeit eingefügt. Phosphorylierungsstellen sind fett hervorgehoben.

Die Motivstellen sind weitaus vielfältiger, als die hier dargestellten Muster vermuten lassen. Ein Beispiel mit einem modernen Erkennungssystem, das ein künstliche neuronale Netzwerke verwendet, findet sich im zitierten Artikel.[4]

Entdeckung und Benennung

14-3-3-Proteine wurden erstmals 1967 in Hirngewebe gefunden und mittels Chromatographie und Gelelektrophorese gereinigt. In Rinderhirnproben befanden sich 14-3-3-Proteine in der 14. Fraktion, die von einer DEAE-Cellulose-Säule eluierte, und an Position 3,3 auf einem Stärke-Elektrophoresegel.[5]

Funktion

14-3-3-Proteine spielen eine isoformspezifische Rolle bei der Klassenwechsel-Rekombination in B-Zellen im Zuge der Immunreaktion. Sie interagieren vermutlich mit der aktivierungsinduzierte Cytidin-Deaminase (AID) und vermitteln so die Klassenwechsel-Rekombination.[6]

Die Phosphorylierung von Cdc25C durch CDS1 und CHEK1 erzeugt eine Bindungsstelle für die 14-3-3-Familie der Phosphoserin-bindenden Proteine. Die Bindung von 14-3-3 hat nur geringe Auswirkungen auf die Aktivität von Cdc25C. Es wird angenommen, dass 14-3-3 Cdc25C reguliert, indem es im Zytoplasma sequestriert und dadurch die Interaktionen mit CycB-Cdk1 verhindert, die während des G2/M-Übergangs des Zellzyklus im Zellkern lokalisiert sind.[7]

Die η-Isoform (YWHAH) gilt als Biomarker (in der Synovialflüssigkeit) für rheumatoide Arthritis.[8] Der Serummarker 14-3-3η erweitert das Spektrum der klinisch verfügbaren Instrumente und es gibt ausreichend klinische Evidenz für seinen Nutzen in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA).[9]

14-3-3-Proteine binden an die Transkriptionskoregulatoren YAP/TAZ und sequestrieren diese im Zytoplasma, wodurch deren Funktion gehemmt wird.[10]

14-3-3 Regulierung der Zellsignalisierung

Menschliche Gene

  • [1] – 14-3-3 beta
  • [2] – 14-3-3 epsilon
  • [3] – 14-3-3 gamma
  • [4] – 14-3-3 eta
  • [5] – 14-3-3 theta
  • [6] – 14-3-3 zeta
  • [7] oder [8] – 14-3-3 sigma (Stratifin)

Die 14-3-3-Proteine Alpha und Delta (YWHAA und YWHAD) sind phosphorylierte Formen von YWHAB bzw. YWHAZ.[Zitat erforderlich]

Bei Pflanzen

Das Vorkommen großer Genfamilien von 14-3-3-Proteinen im Reich der Viridiplantae unterstreicht deren Rolle in der Pflanzenphysiologie.[12][13] 14-3-3-Proteine aktivieren die autoinhibierten P-Typ-H⁺-ATPasen der Plasmamembran. Sie binden an den C-Terminus der ATPasen an einem konservierten Threonin.[14]

Commons: 14-3-3-Proteine – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ Takahashi H, Iwata T, Kitagawa Y, Takahashi RH, Sato Y, Wakabayashi H, Takashima M, Kido H, Nagashima K, Kenney K, Gibbs CJ, Kurata T: Increased levels of epsilon and gamma isoforms of 14-3-3 proteins in cerebrospinal fluid in patients with Creutzfeldt-Jakob disease. In: Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology. 6. Jahrgang, Nr. 6, November 1999, S. 983–5, doi:10.1128/CDLI.6.6.983-985.1999, PMID 10548598, PMC 95810 (freier Volltext) – (englisch).
  2. ↑ Bridges D, Moorhead GB: 14-3-3 proteins: a number of functions for a numbered protein. In: Science's STKE. 2005. Jahrgang, Nr. 296, August 2005, S. re10, doi:10.1126/stke.2962005re10, PMID 16091624 (englisch).
  3. ↑ ELM search: "14-3-3". In: Eukaryotic Linear Motif resource. Abgerufen am 16. Mai 2019 (englisch).
  4. ↑ Madeira F, Tinti M, Murugesan G, Berrett E, Stafford M, Toth R, Cole C, MacKintosh C, Barton GJ: 14-3-3-Pred: improved methods to predict 14-3-3-binding phosphopeptides. In: Bioinformatics. 31. Jahrgang, Nr. 14, Juli 2015, S. 2276–83, doi:10.1093/bioinformatics/btv133, PMID 25735772, PMC 4495292 (freier Volltext) – (englisch).
  5. ↑ Aitken, A: 14-3-3 proteins: a historic overview. In: Semin Cancer Biol. 50. Jahrgang, Nr. 6, 2006, S. 993–1010, doi:10.1023/A:1021261931561, PMID 16678438 (englisch).
  6. ↑ Xu Z, Zan H, Pone EJ, Mai T, Casali P: Immunoglobulin class-switch DNA recombination: induction, targeting and beyond. In: Nat Rev Immunol. 12. Jahrgang, Nr. 7, Juni 2012, S. 517–31, doi:10.1038/nri3216, PMID 22728528, PMC 3545482 (freier Volltext) – (englisch).
  7. ↑ Cann KL, Hicks GG: Regulation of the cellular DNA double-strand break response. In: Biochemistry and Cell Biology. 85. Jahrgang, Nr. 6, Dezember 2007, S. 663–74, doi:10.1139/O07-135, PMID 18059525 (englisch).
  8. ↑ R. T. Kilani, W. P. Maksymowych, A. Aitken, G. Boire, Y. St-Pierre, Y. Li, A. Ghahary: Detection of high levels of 2 specific isoforms of 14-3-3 proteins in synovial fluid from patients with joint inflammation. In: The Journal of Rheumatology. 34. Jahrgang, Nr. 8, 2007, S. 1650–1657, PMID 17611984 (englisch).
  9. ↑ Abdelhafiz D, Kilborn S, Bukhari M: The role of 14-3-3 η as a biomarker in rheumatoid arthritis. In: Rheumatology and Immunology Research. 2. Jahrgang, Nr. 2, Juni 2021, S. 87–90, doi:10.2478/rir-2021-0012, PMID 36465971, PMC 9524784 (freier Volltext) – (englisch).
  10. ↑ Bernard A. Callus, Megan L. Finch-Edmondson, Sue Fletcher, Steve D. Wilton: YAPping about and not forgetting TAZ. In: FEBS Letters. 593. Jahrgang, Nr. 3, 2019, ISSN 1873-3468, S. 253–276, doi:10.1002/1873-3468.13318, PMID 30570758 (englisch).
  11. ↑ Saha M, Carriere A, Cheerathodi M, Zhang X, Lavoie G, Rush J, Roux PP, Ballif BA: RSK phosphorylates SOS1 creating 14-3-3-docking sites and negatively regulating MAPK activation. In: The Biochemical Journal. 447. Jahrgang, Nr. 1, Oktober 2012, S. 159–66, doi:10.1042/BJ20120938, PMID 22827337, PMC 4198020 (freier Volltext) – (englisch).
  12. ↑ I. A. Sedlov, N. N. Sluchanko: The Big, Mysterious World of Plant 14-3-3 Proteins. In: Biochemistry. Biokhimiia. Band 90, Suppl 1Januar 2025, S. S1–S35, doi:10.1134/S0006297924603319, PMID 40164151.
  13. ↑ A. H. Sheikh, I. Zacharia, N. Tabassum, H. Hirt, V. Ntoukakis: 14-3-3 proteins as a major hub for plant immunity. In: Trends in plant science. Band 29, Nummer 11, November 2024, S. 1245–1253, doi:10.1016/j.tplants.2024.06.001, PMID 38955584.
  14. ↑ Jahn TP, Schulz A, Taipalensuu J, Palmgren MG: Post-translational modification of plant plasma membrane H(+)-ATPase as a requirement for functional complementation of a yeast transport mutant. In: The Journal of Biological Chemistry. 277. Jahrgang, Nr. 8, Februar 2002, S. 6353–8, doi:10.1074/jbc.M109637200, PMID 11744700 (englisch).
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